乙型肝炎肝硬化并发肝性脊髓病1例并文献复习

刘晨晨 丁媛媛 时彩玲 李 稳()

病例：患者男，49岁，因“双下肢水肿、乏力2个月”于2017年12月19日收治入院。患者2个月前无明显诱因下出现双下肢水肿，行走缓慢，肢体僵硬，症状逐渐加重，需拄拐行走，无肢体发麻，小便、大便均无障碍，伴乏力，无皮肤瘙痒，伴牙龈出血。就诊于当地医院，查腹部彩超示肝硬化、脾肿大，肝功能异常。患者既往患有慢性乙型肝炎30余年，但未行系统治疗，近2个月服用恩替卡韦抗病毒治疗，后自行停药1月余。既往有血糖偏高病史，曾间断服用过降糖药物。为系统诊治，门诊以“肝硬化”收住入院。入院查体：患者神志清楚，精神可，慢性肝病病容，可见肝掌，胸前区可见蜘蛛痣，未见角膜K-F环，心、肺听诊无异常，腹部膨隆，移动性浊音阴性，颅神经无阳性体征，上肢肌力5级，下肢肌力3～4级，四肢腱反射对称(+++)，感觉正常，病理征均阴性。实验室检查：乙肝五项加丙肝：HBsAg 164.110 ng/mL，HBeAb 29.910 NCU/mL，抗HBc抗体14.910 NCU/mL；肿瘤标记物：Ca19-9 27.48 U/mL，CK-19片段5.33 ng/mL，余正常；降钙素原0.04 ng/mL；凝血五项：凝血酶原时间19.50 s，凝血酶原时间活动度49.00%，国际标准化比值1.66，纤维蛋白原1.71 g/L，D-二聚体0.32 mg/L；HBV-DNA 1.70×106拷贝/mL，血氨110 μmol/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)41 U/L，葡萄糖6.31 mmol/L，肌酸激酶(CK)232 U/L，心肌酶谱76.8 U/L，余正常；血常规：白细胞1.28×109/L，中性粒细胞0.65×109/L，红细胞3.42×1012/L，血红蛋白110 g/L，血小板37×109/L，糖化血红蛋白7.0%。心电图检查未见异常。颅脑MRI示脑多发缺血变性灶，脑白质脱髓鞘病变(图1)，T1W1双侧基底节区和中脑对称性高信号，考虑获得性肝部变性可能，鼻咽顶后壁软组织增厚；双下肢肌电图示：四肢周围神经损害(运动、感觉纤维髓鞘、轴索均累及)；颈胸腰椎双侧膝关节和髋关节MR示颈、胸椎退行性变合并C2～C3、C5～C7、T1～T2和T7～T8椎间盘突出，T7椎体血管瘤可能，腰椎退行性变并L1～L2椎间盘突出，腰背部皮下筋膜炎，右侧股骨下端、胫骨上端和左侧胫骨上端异常信号，骨损伤可能，双膝关节骨关节炎合并关节腔、周围软组织积液，双侧髌韧带异常信号，损伤可能，双膝关节周围软组织水肿改变，双髋关节少量积液；患者有海鲜过敏病史，未能行腹部增强CT检查，胸+上腹部平扫CT示：支气管炎，右肺下叶肺气囊，肝硬化、脾肿大、腹水征象，胆囊炎CT表现。患者入院后经神经内科、脊柱外科、骨关节科、内分泌科等相关科室会诊，诊断为肝性脊髓病(hepatic myelopathy, HM)、乙型肝炎肝硬化失代偿期，给予控制蛋白质饮食、利尿、保肝、营养神经、降血氨、补充B族维生素以及针灸、按摩等治疗近1个月，患者症状好转不明显出院。2个月后电话随访，患者仍以卧床为主，双下肢仍无力，仅可勉强站立，无法自主行走，目前仍在用药过程中。

讨论：HM是慢性肝病一种少见的神经系统并发症，一般仅累及双下肢。HM的主要病理改变为脊髓侧索脱髓鞘病变和轴突变性。HM由Leigh等[1]于1949年首先报道，临床上以慢性进行性双下肢运动受累的痉挛性截瘫为特征，因绝大多数患者处于肝硬化晚期，且有外科分流手术或自发分流的证据，因此又称为门腔分流性脊髓病[2]。目前国内外临床报道不多，慢性肝病患者中HM的发生率为2%～4%，以男性为主， 发病年龄11～69岁， 中位年龄为47岁[3]。我国HM的病因以乙型肝炎为主，占44.71%，酒精性肝炎占11.38%，丙型肝炎占9.06%，其他少见病因包括肝豆状核变性、先天性肝纤维化、特发性门静脉高压症等[4]。

图1 颅脑MRI示脑白质脱髓鞘病变

HM的病因和发病机制尚不清楚，可能的机制包括：①门体分流：肝硬化患者长期门静脉高压可导致脊髓静脉淤血，引起脊髓缺血、缺氧性损伤；②毒性物质增多：肝硬化患者肝脏对毒性代谢物质的灭活作用减弱，聚集于体内的毒性物质通过门静脉分流绕过肝脏，引起轴突圆柱体、神经元细胞体和髓磷脂损伤[5]；③高血氨：血氨增高影响中枢神经系统对氧的利用，造成神经系统损害和功能减退；④营养物质缺乏学说：肝硬化患者B族维生素吸收和利用障碍会加重脊髓神经损害[4]；⑤免疫损伤学说：HBsAg释放入血形成免疫复合物引起的细胞免疫反应或直接感染可损伤脊髓[6]。目前多数学者认为HM的发病机制为多种原因共同作用的结果。

临床中HM应与以下疾病相鉴别：①肝豆状核变性：该病多见于青少年，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍引起的疾病，有家族阳性史；临床表现为肌强直、肢体震颤、精神障碍、语言障碍、角膜K-F环等。血清铜和铜蓝蛋白降低，尿铜增加，活检可见肝组织含铜量增加；脑CT示脑室扩大或脑实质软化灶。HM的典型临床表现与之相似，鉴别主要依靠实验室检查。②原发性肌萎缩性侧索硬化症(ALS)：ALS是一种获得性慢性进行性神经系统变性疾病，患者常无肝病史，多在中年以后发病，疾病进展缓慢；临床主要表现为一侧或双侧手指活动笨拙、无力，肌肉萎缩肌束颤动，晚期多有延髓麻痹。

本例患者既往患有慢性乙型肝炎30余年，但未行系统治疗，2个月前无明显诱因下出现双下肢水肿，呈进行性加重，伴乏力，颈、胸、腰椎退行性变，血氨 110 μmol/L，双下肢肌电图四肢示周围神经损害(运动、感觉纤维髓鞘、轴索均累及)，经相关科室会诊，考虑该患者HM的诊断明确。

HM目前尚无统一的诊断标准，主要依据病史和临床表现，同时排除其他原因所致的脊髓病变。诊断要点包括[7]：①原发性肝脏疾病的表现如肝功能损害、肝性脑病等；②有手术或自然形成的门体静脉分流；③以进行性痉挛性截瘫为特征性表现，典型表现为双下肢运动障碍、反射异常，可有共济失调和进行性加重的痴呆以及失用性肌萎缩等表现，但感觉正常，括约肌功能往往正常；④血氨升高为HM的重要特征，但其升高程度与病情无明显相关性，肌电图呈上运动神经元损害，头、脊髓MRI检查可完全正常，也可发现苍白球、中脑黑质对称分布的T1W1像高信号以及颈胸髓的T2W2像长条状高信号；⑤脑脊液检查结果正常或蛋白轻度升高等对HM具有诊断意义，脊髓MRI正常或胸腰髓的T2W1像异常；⑥除外其他原因所致的脊髓病变，如亚急性联合变性、多发性硬化症、遗传性痉挛性截瘫、原发性ALS、急性脊髓炎、神经梅毒型脊髓病等。

HM由于其进行性和不可逆性，一般预后较差，目前尚缺乏有效的治疗措施。HM的内科治疗方法包括保肝、营养神经、降氨、补充维生素等，可在一定程度上改善肝功能，但对脊髓病症状无明显作用。临床上HM起病隐匿，早期出现脊髓脱髓鞘病变，中晚期会出现轴突损害[8]；早期行肝移植可有效改善HM患者神经转导障碍[9]，但多数患者确诊时已处于脊髓病期，肝移植的治疗效果欠佳。HM预后主要取决于肝硬化程度，多数病例在截瘫发生后2～3年死于肝昏迷、上消化道出血、肝肾综合征、感染性休克、癌变等并发症。据报道HM出现症状后存活期最长为7年[10]。

综上所述，由于HM的发病率极低，且起病隐匿，进展缓慢，多数预后不佳，痉挛性截瘫症状往往呈进行性加重。若临床医师对HM的认识不足，极易造成误诊或漏诊。当慢性肝病患者出现下肢运动障碍、僵硬无力、活动受限等情况时，应警惕HM，争取早发现、早诊断、早治疗。

1 Leigh AD, Card WI. Hepato-lenticular degeneration; a case associated with postero-lateral column degeneration[J]. J Neuropathol Exp Neurol, 1949, 8 (3): 338-346.

2 Mendoza G, Marti-Fàbregas J, Kulisevsky J, et al. Hepatic myelopathy: a rare complication of portacaval shunt[J]. Eur Neurol, 1994, 34 (4): 209-212.

3 Conn HO, Rössle M, Levy L, et al. Portosystemic myelopathy: spastic paraparesis after portosystemic shunting[J]. Scand J Gastroenterol, 2006, 41 (5): 619-625.

4 陈志惠, 陈东风. 肝性脊髓病研究进展[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2016, 25 (7): 832-834.

5 Kori P, Sahu R, Jaiswal A, et al. Hepatic myelopathy: an unusual neurological complication of chronic liver disease presenting as quadriparesis[J]. BMJ Case Rep, 2013, 2013. pii: bcr2013009078.

6 VanDeVoorde RG 3rd. Acute poststreptococcal glomerulo-nephritis: the most common acute glomerulonephritis [J]. Pediatr Rev, 2015, 36 (1): 3-12; quiz 13.

7 Weissenborn K, Tietge UJ, Bokemeyer M, et al. Liver transplantation improves hepatic myelopathy: evidence by three cases[J]. Gastroenterology, 2003, 124 (2): 346-351.

8 Utku U, Asil T, Balci K, et al. Hepatic myelopathy with spastic paraparesis[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2005, 107 (6): 514-516.

9 Baccarani U, Zola E, Adani GL, et al. Reversal of hepatic myelopathy after liver transplantation: fifteen plus one[J]. Liver Transpl, 2010, 16 (11): 1336-1337.

10 Lebovics E, DeMatteo RE, Schaffner F, et al. Portal-systemic myelopathy after portacaval shunt surgery[J]. Arch Intern Med, 1985, 145 (10): 1921-1922.