胃癌与神经内分泌瘤共存1例

忻笑容 陈 平* 吴云林 罗方秀(080)

病例：患者男，34岁，因“4 d内黑便3次、呕血2次”于2017年11月24日收治入院。患者入院前1月余出现乏力、头晕，经血清学检测、骨髓穿刺、影像学检查等考虑为自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia, AIHA)，1个月前开始服用泼尼松龙(15 mg tid)，奥美拉唑(20 mg qd)，碳酸钙D3片(1片qd)，持续服用，药物未减量。入院前4 d开始出现呕血、黑便，至我院急诊就诊后停用上述药物，急诊上腹部CT平扫示胆囊可疑泥沙样结石，副脾结节可能，胃腔充盈欠佳，胃窦部胃壁增厚。急诊电子胃镜检查示胃窦巨大增殖性病灶，胃多发隆起性病灶，慢性非萎缩性胃炎(贫血期改变)。因患者处于急性消化道出血期，未予活检。患者经补液、输血后收治入院，查体示贫血貌，神情合作，心率110次/min，呼吸16次/min，血压98/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音(-)，肠鸣音4次/min。近期体质量无明显变化。否认其他慢性疾病史，否认肝炎、结核等传染病史，否认手术外伤史，否认药物、食物过敏史；吸烟史10年，饮酒史10年，戒烟酒1个月；父亲有胃癌病史。入院当天血液科会诊考虑AIHA为主，伴有胃部多发占位病变，首先考虑淋巴瘤可能性大，已暂停皮质激素治疗，以防再次出血和病灶缩小，建议合适时取胃镜病理活检明确诊断，动态监测血常规、网织红细胞、乳酸脱氢酶、肝功能，查肝脾、淋巴结超声，免疫球蛋白、溶血全套、T细胞亚群、血尿微球蛋白、铁代谢、ESR。实验室检查示Hb 53 g/L，网织红细胞计数2.9%，外周血涂片描述：红细胞大小不均，偏小，可见嗜多色性、不规则形和椭圆形红细胞；红细胞G6PD活性7.40 U·gHb-1·min-1，血清铁1.4 μmol/L，铁饱和度1.8%；肿瘤指标：非小细胞肺癌相关抗原21～14.10 ng/mL；余检查指标阴性。经奥美拉唑抑酸、输血、补液支持等治疗后症状好转。3 d后复查电子胃镜示黏膜苍白，胃体大弯侧、小弯侧近胃窦、胃底近贲门可见多处隆起增生性病灶，大小约0.4 cm×0.4 cm～1.0 cm×1.2 cm，中央黏膜凹陷伴溃疡形成，胃窦见一巨大增殖性病灶，表面呈结节状，质地脆，易出血，其上可见黏膜糜烂充血水肿，未见明显活动性出血，堵塞幽门和部分胃窦腔，镜身无法通过(图1)，分别于胃底、胃体、胃窦处取多块组织行活检。胃镜活检病理：胃窦非萎缩性黏膜慢性炎，活动期，肠化生(+)，Hp(-)；胃体活检标本示神经内分泌瘤(neuro-endocrine tumors, NETs)，G2型；胃底活检标本示非萎缩性黏膜慢性炎。免疫组化染色：肿瘤细胞AE1/AE3(+)，CD56(-)，CgA(+)，NSE(-)，SYN(+)，Vimentin(-)，LCA(-)，Ki-67(约10%+)。进一步行全身浅表淋巴结超声阴性；胸腹部增强CT示左肺舌段少许斑片影，胃窦占位，贲门胃底部胃壁增厚，左肾小囊肿，盆腔少许积液；结肠镜检查无明显异常。血液科再次会诊考虑AIHA证据不足。

普外科会诊建议：患者诊断为上消化道出血，胃窦占位，有手术指征，建议限期手术。遂转普外科治疗，行全麻下腹腔镜全胃切除术+肠粘连松解术，术后标本肉眼可见胃小弯长15 cm，大弯长20 cm，间距5 cm，距上切端9 cm，距下切端1 cm。胃窦小弯侧见一隆起型肿块，大小10 cm×10 cm×3 cm，肿块累及胃窦前后壁，表面菜花样，切面灰白质韧，小弯侧可见结节9枚，直径0.1～1.5 cm，大弯侧结节5枚，直径0.3～0.8 cm(图2)。病理检查示：胃窦小弯侧腺癌Ⅱ级(隆起型)，浸润至浆膜层，侵犯神经，脉管内见癌栓；大弯侧淋巴结1/5枚可见癌细胞转移；下切缘、网膜、另送“上切缘”、“第6组淋巴结”1枚、找到小弯侧淋巴结9枚，均未见癌细胞累及或转移；免疫组化：肿瘤细胞CK20(灶+)，CDX-2(+)，Her2(-)，Ki-67(30%+)。对胃壁结节进一步检查提示“胃体结节”为胃体NETs(直径1.5 cm)，G2型，浸润至黏膜下层，脉管内见瘤栓；免疫组化：肿瘤细胞AE1/AE3(+)，CD56(-)，CgA(+)，SYN(+)，CD34(-)，Ki-67(约10%+)(图3、图4)。余结节均为腺癌转移结节。患者最终诊断为胃腺癌、胃体NETs、贫血，术后行生长抑素受体显像阴性，术后3个月复查胸腹部增强CT阴性。

A：胃体见多发隆起增生性病灶，中央黏膜凹陷伴溃疡形成；B：胃窦见一巨大增殖性病灶，表面呈结节状，堵塞幽门和部分胃窦腔，镜身无法通过；C：胃底见多发隆起性病灶，中央凹陷糜烂

图1本例患者胃镜检查图

A：CgA(+)；B：SYN(+)；C：Ki-67(约10%+)

A：全胃切除标本胃小弯长15 cm，大弯长20 cm，间距5 cm，距上切端9 cm，距下切端1 cm；B：胃窦见一隆起型肿块，大小10 cm×10 cm×3 cm，肿块累及胃窦前后壁，表面菜花样，切面灰白质韧

图2本例患者全胃切除术标本的大体图

A：腺癌；B：NETs(G2型)

讨论：1907年德国病理学家Oberndorfer提出了类癌这一概念[1]，神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)为一种罕见的疾病，目前认为其是一类起源于干细胞且具有神经内分泌标记物、能产生生物活性胺和(或)多肽激素的肿瘤。其中胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms, GEP-NENs)主要发生在消化道或胰腺，占NENs中的多数。近年多国流行病学研究显示GEP-NENs发病率明显上升[2]。我国NENs的报道亦逐渐增多，但缺乏系统性流行病学和临床特征的资料。据报道，我国以胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms, pNENs)最为多见，其次为胃肠道神经内分泌肿瘤(gastro-intestinal neuroendocrine neoplasms, GI-NENs)[3-4]。GI-NENs可发生于消化道各个部位，其中回肠、直肠、阑尾NENs最为常见。

胃NENs临床少见，周琴等[5]报道了1例胃多发性NENs，经内镜和手术治疗后出现复发。NENs的发现多依赖于影像学、内镜检查等，但确诊需依靠病理学检查。目前认为胃NENs起源于肠嗜铬细胞，属于分泌非肽类激素的神经内分泌细胞，分布于胃底和胃体，在胃泌素刺激下可分泌组胺。病理学上根据肿瘤分化程度不同，NENs分为高、中分化的NETs和低分化的神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)，NEC又分为小细胞和大细胞两个类型[6]。同时，依据核分裂象和免疫组化染色Ki-67指数予以分级，G1：低级别，核分裂象为1/10HPF或Ki-67指数≤2%；G2：中级别，核分裂象2～20/10HPF或Ki-67指数3%～20%；G3：高级别，核分裂象>20/10HPF或Ki-67指数>20%。胃NENs临床上可分为四型：1型占70%～80%，肿瘤直径<1～2 cm，常多发，78%息肉样，分化程度良好，多为G1型；2型占5%～6%，肿瘤直径<1～2 cm，多发，息肉样，分化程度良好，多为G1～G2型；3型占14%～25%，肿瘤直径>2 cm，单发，有息肉、溃疡表现，分化程度良好，分级为G1、G2或 G3型；4型少见，表现为巨大溃疡或球形息肉，分化差，分级为NEC、混合性腺-神经内分泌癌(mixed adeno-neuroendocrine carcinoma, MANEC)[7]。

本例患者为青年男性，服用激素治疗1个月后出现上消化道出血，无上腹不适、腹痛、体质量下降等表现，有贫血表现，一度考虑为AIHA，后进一步检查考虑依据不足而排除。胃镜检查示胃多发隆起增生性病灶、胃窦巨大增殖性病灶，内镜活检病理虽提示NETs(G2型)，但当时首先考虑胃内病灶为同一来源，故NEC、MANEC不能除外。MANEC系指具有腺癌特征，且同时具有NENs形态特征的上皮性肿瘤，每种成分至少各占30%以上，且均为恶性，应分别进行组织学分级[8]。因患者胃窦病灶伴梗阻，故进一步行腹腔镜全胃切除术+肠粘连松解术。但术后病理示胃窦小弯侧腺癌Ⅱ级(隆起型)，浸润至浆膜层，侵犯神经，脉管内见癌栓，大弯侧淋巴结1/5枚见癌转移；“胃体结节”为胃体NETs(直径1.5 cm)，G2型，浸润至黏膜下层，脉管内见瘤栓，免疫组化：肿瘤细胞AE1/AE3(+)，CD56(-)，CgA(+)，SYN(+)，CD34(-)，Ki-67(约10%+)。然而，部分腺癌经神经内分泌通用型的标记物(如CgA、突触素、CD56等)的免疫组化染色示有散在分布或灶性分布的阳性细胞，比例不超过30%，且为一致腺癌背景，并不具有独立的神经内分泌成分，称为腺癌伴神经内分泌分化。但本例患者不符合这一诊断。最终病理诊断为胃窦腺癌与胃体NETs共存，患者预后差。

随着内镜技术的发展，对NENs的诊断水平不断提高，电子内镜、超声内镜、超声内镜引导下细针穿刺术(endoscopic ultrasonography guided fine needle aspiration, EUS-FNA)、胶囊内镜等对诊断起重要作用。由于NETs均具有潜在恶性，故GI-NENs的内镜下治疗需严格掌握适应证，同时应加强术后监测和管理[9]。本例患者胃体NETs的直径<2 cm，分级为G2型，但病理示脉管内见瘤栓，具有转移风险，需加强术后内镜、影像学随访和监测。目前g-NENs的基础研究和转化研究是近年的一大热点，有研究[10]显示血清CEA水平高、肿瘤组织表达CgA和(或)CD56可作为Ⅲ型g-NENs患者预后差的标记物。一项回顾性研究[11]显示CD73可能可作为判断g-NENs预后和评估PD-1疗效的标记物。总之，对NENs的流行病学、临床特征的研究还处于初始阶段，需以统一的标准有效累积资料。此外，NENs发病机制、病理诊断、靶向治疗等方面还有待于进一步研究。

1 Oberndorfer S. Karzinoide tumoren des Dünndarms [J]. Frankf Z Pathol, 1907, 1: 425-429.

2 Fraenkel M, Kim M, Faggiano A, et al; Knowledge NETwork. Incidence of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: a systematic review of the literature[J]. Endocr Relat Cancer, 2014, 21 (3): R153-R163.

3 郭林杰, 唐承薇. 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤临床研究现状分析[J]. 胃肠病学, 2012, 17 (5): 276-278.

4 Wang YH, Lin Y, Xue L, et al. Relationship between clinical characteristics and survival of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: A single-institution analysis (1995-2012) in South China[J]. BMC Endocr Disord, 2012, 12: 30.

5 周琴, 李斌, 汪泳. 胃多发性神经内分泌肿瘤1例[J]. 中国肿瘤临床, 2016, 43 (7): 314-315.

6 Osamura RY. Current concept of neuroendocrine tumors (NET): its changes for the past 20 years[J]. Pathology, 2014, 46 (Suppl2): S1-S2.

7 中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会. 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)[J]. 中国肿瘤学杂志, 2016, 21 (10): 927-946.

8 吴湘萍. 胃肠胰腺癌伴神经内分泌分化和胃肠胰混合性腺-神经内分泌癌的临床病理研究[J]. 中国生化药物杂志, 2017, 37 (9): 403-406.

9 陈慧珊, 陈烨. 胃肠胰神经内分泌肿瘤内镜诊治共识与争议[J]. 中华胃肠外科杂志, 2017, 20 (9): 982-986.

10 Li Y, Bi X, Zhao J, et al. CEA Level, Radical Surgery, CD56 and CgA Expression Are Prognostic Factors for Patients With Locoregional Gastrin-Independent GNET[J]. Medicine (Baltimore), 2016, 95 (18): e3567.

11 Ono K, Shiozawa E, Ohike N, et al. Immunohistochemical CD73 expression status in gastrointestinal neuroendocrine neoplasms: A retrospective study of 136 patients[J]. Oncol Lett, 2018, 15 (2): 2123-2130.