个体化剂量利伐沙班用于髋关节置换术后血栓预防的临床效果*

熊 文，陈 明，郑 琼

(湖北省武汉市第四医院骨科 430033)

深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)形成及肺栓塞是一类严重威胁人类健康甚至是生命的疾患。相比物理预防措施，抗凝药物被认为是预防术后并发DVT更有效的措施[1]。髋、膝关节术后应用利伐沙班抗凝预防DVT形成已为常规，随着关节置换手术的推广，术后抗凝药广泛应用，其所引起的自发性出血等不良反应也越来越受到人们的重视。根据药物临床试验结果不需要常规监测凝血功能，但根据血栓与止血国际协会[2]及英国血液学专业委员会[3]的建议，在某些情况下推荐监测药物水平。说明书中提到该药受体质量影响非常小，不需要根据体质量调节用量。但是既往试验纳入对象已将极端体质量情况排除在外，目前也没有文献报道极端体质量患者中使用利伐沙班的经验。在实际临床用药中显然并不是所有个体都与既往试验纳入对象符合，那么在极端体质量情况下是不是需要调整用量。本研究探讨极端体质量情况下调整利伐沙班用量预防骨科大手术后DVT的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2014年1月至2016年12月初次行THA手术的患者102例，男42例，女60例；年龄24～79岁；<50 kg 75例，>100 kg 27例。<50 kg的患者分为<50 kg试验组(38例)和<50 kg对照组(37例)，>100 kg的患者分为>100 kg 试验组(14例)和>100 kg对照组(13例)。本研究经医院伦理委员会审核通过。各组一般资料见表1。

表1 各组患者的一般资料

1.2方法 采用静吸复合全身麻醉，所有手术由同一组医师施行，置换入路采用髋关节后外侧入路，切口常规放置引流管。<50 kg 试验组给予利伐沙班5 mg,<50 kg对照组10 mg,术后6～8 h第1次给药，24 h 1次，用药35 d。>100 kg试验组15 mg,>100 kg对照组10 mg,术后6～8 h第1次给药，24 h 1次，用药35 d。

1.3监测指标 术前和术后48 h采集血液，观察凝血功能、血色素、D-二聚体的变化。记录切口引流量、其他部位的出血，DVT及PE发生率。

2 结 果

试验组和对照组的PT延长值、APTT延长值比较差异无统计学意义(P>0.05)。<50 kg试验组Hb、PLT下降，以及切口引流量少于<50 kg对照组，>100 kg组组内比较差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者均无其他部位出血，DVT和PE发生率<50 kg组组内、>100 kg组组内比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 各组临床指标比较

3 讨 论

利伐沙班是Ⅹa 因子抑制剂，其半衰期为5～9 h，而对于老年人其半衰期延长，为11～13 h。利伐沙班的生物利用度受食物影响，无食物影响时约为66%，而与食物同服时可达100%[4]。国外文献报道[5]，对骨科关节置换术后患者使用利伐沙班与依诺肝素预防VTE，结果显示：两种药物的大出血发生率无明显差异。EINSTEIN等[6]研究中，患者使用利伐沙班和传统治疗(低分子肝素联合华法林)，结果显示相比于传统组症状性VTE的复发率为3.0%，利伐沙班组为2.1%，而两组中大出血与临床相关性非大出血事件发生率相似。目前推荐VTE预防时剂量为10 mg(1次/天)；治疗时前3周为15 mg(2次/天)，后改为20 mg(1次/天)，疗程6～12个月[7]。推荐骨科关节术预防VTE时应于术后6～12 h内首次给药，膝关节术后推荐使用12 d，骨关节术后推荐使用35 d[8]。

出血是所有抗凝药物使用中必须要重视的严重不良事件，对于新型口服抗凝药(NOACs)更是如此，因为目前除达比加群外其他NOACs 尚无有效的拮抗剂。虽然大量临床研究证明NOACs的安全性不劣于传统抗凝药物，但是专家建议对于肾功能正常或无高出血风险的患者，在行骨科手术前达比加群与利伐沙班应当停用至少24 h；对于年龄大于或等于75岁或中至重度肾功能不全或高出血风险的患者停用时间应增加1～3 d以便药物能够充分清除[9]。

是否需要根据体质量调整抗凝药物的剂量目前仍然是个有争议的问题。一些关于内科或者外科患者预防血栓治疗的研究表明，根据体质量调节抗凝药物比如肝素的剂量可以带来更有效的抗凝效果，并不增加出血风险。然而数据并不完全一致[9]。考虑分布容积及药代动力学在极端体质量的患者可能产生的变化，口服抗凝药物包括利伐沙班可能带来抗凝不足或过度[10]。

ERIKSSON等[11]将726例髋关节置换术后的患者分成6组，分别接受利伐沙班2.5、5.0、10.0、20.0或30.0 mg每日两次口服或伊诺肝素40 mg皮下注射，结果显示不同剂量利伐沙班组的主要疗效终点发生率相似，但是随着利伐沙班剂量的增加，出血危险性呈上升趋势。

极端体质量的患者，无论体质量过大或过小的情况，在临床试验和临床前药量寻找试验中都没有得到体现。在EISTEIN亚分析中，Ⅲ期临床试验的参与者体质量60～100 kg，分为<50 kg,50～100 kg和>100 kg,发现体质量与VTE的复发率无关，并且在利伐沙班与维生素K拮抗剂组有相似的VTE复发率，然而这些Ⅲ期临床试验都没有报道BMI>40 kg/m2的病例。来自ISTH的关于肥胖患者使用DOACs的指南中建议不要给BMI>40 kg/m2或者体质量大于120 kg的患者使用DOACs,因为缺乏这类患者的临床数据[12]。

ARACHCHILLAGE等[13]评估极端体质量对于利伐沙班的影响，在常规临床应用中使用标准剂量的效果，<50 kg的患者利伐沙班血药浓度明显高于其他组，而在50～120 kg及>120 kg的患者利伐沙班血药浓度无显著性差异。PT在<50 kg组明显延长于其他组，APTT则无显著性差异，血栓复发率及出血发生率与血药浓度及体质量无关。尽管低体质量患者的血药浓度高，但是对于临床结果无影响。与Ⅲ期临床试验相比，总体的复发率略高，出血发生率相似，可能与研究的入组量较少有关。并不能确定在极端体质量患者中使用标准剂量利伐沙班的安全性和可靠性。

在接受房颤消融术的患者中使用低于推荐剂量的利伐沙班被证明是有效和安全的，在使用该药时应考虑患者状态、年龄、性别、体质量、BMI和肾功能。并且提示该类药物的实际使用剂量范围较推荐的更广[14]。

出血与血栓处于一个微妙的平衡，任何抗凝药物都需要精准的给药方案以避免打破该平衡，否则药效不足出现血栓，或药效过量导致出血。本试验比较极端体质量患者常规剂量与非常规剂量对凝血功能，血栓预防效果及出血时间概率的差异。结果发现在非常规剂量组出血事件的发生率低于常规剂量组，血栓发生率两组间无显著差异。本研究结果与上诉文献报道的结果一致，进一步验证了个体化剂量利伐沙班用于髋关节置换术后血栓预防的有效性和安全性，对说明书中一概使用标准剂量10 mg的给药方法提出了质疑。不过本试验的缺陷在于极端体质量患者相对较少导致本试验的样本量不足，可进一步扩大样本量增强可信性；另外凝血功能、血色素变化、D-二聚体变化只采集了术前和术后48 h的数据，缺乏整个给药过程中的完整数据，在以后的试验中可以扩大监测范围，获取完整数据。

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