乳铁蛋白联合锌制剂在寻常型痤疮治疗中的影响及意义

张胜逆 冯元冲 彭鑫宇 张涛

河北大学附属医院1皮肤科，3胃肠外科（河北保定071000）；2河北大学医学部（河北保定071002）

寻常型痤疮是青少年最常见的面部皮肤病，影响美观，其发病机制尚不清楚［1-2］。尽管近年来分子生物学、基因组学的发展揭示了痤疮的部分病因，表明其发病与遗传、内分泌、免疫、感染及精神因素有关，因痤疮缺乏特效治疗且发病率高而成为研究的热点［3-4］。痤疮的病理生理学发生主要与皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管阻塞、细菌感染和炎症反应等诸多因素密切相关。其中以毛囊皮脂腺导管的异常角化和痤疮丙酸杆菌等微生物定植感染最为重要［5］。

近期的研究［6］显示，金属微量元素与痤疮的发病有密切的联系，其中以锌、铁元素为典型代表。乳铁蛋白（lactoferrin，LF）是乳汁中一种重要的非血红素铁结合糖蛋白，中性粒细胞颗粒中具有杀菌活性的单体糖蛋白［7］。LF及其蛋白降解产物-LF肽具有广泛的生物学活性，包括广谱抗菌作用、抗氧化及调节机体免疫反应等作用［8］。MUELLER等［9］在其研究中发现，通过8周的口服LF，轻中度寻常痤疮患者总病灶及炎症病灶数均明显下降，并且有良好的耐受性，未出现明显不良反应。在HASSOUN等［10］近期的Meta分析中也证明了应用LF后可以使轻中度痤疮患者的皮损得到明显改善，这些研究提示LF可能成为轻中度痤疮的治疗新手段。

锌是人体必需的微量元素之一，缺锌可导致组织内维生素A不足，影响皮肤上皮细胞正常分化。同时，锌元素还有助于增强机体免疫防御功能，抑制和杀灭局部病原微生物。锌具有较强的重要的抗氧化和抗炎特性［11］。锌元素能够防治毛囊角化，促进上皮组织提高修复能力，对痤疮的治疗能够起到很好的促进作用。在以往痤疮治疗中，已经有学者将锌制剂引入，对痤疮的病损及数量有明显改善作用［12］。因此，本研究将LF及锌制剂联合应用，观察应用前后血清锌、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-17（IL-17）水平的变化，应用痤疮整体严重度评分标准（evaluator globe severity score，EGSS）评分及整体有效率，评估LF联合口服锌制剂在轻中度痤疮治疗中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集我院皮肤科2016年3月至2017年2月轻中度青春期痤疮患者，年龄（16.5±1.68）岁。所有受试者的面部痤疮程度符合轻度或中度诊断标准。排除标准：最近6个月使用过口服抗痤疮产品；6个月内应用免疫抑制剂；肝炎；湿疹；银屑病；对LF、锌过敏者。根据诊断及排除标准，本研究共计入组患者126例，按照患者治疗意愿分为观察组和对照组，观察组67例，对照组59例，研究期间因出现不能耐受或不良反应观察组7例、对照组6例退出研究。观察组接受口服LF 3 g/d和甘草锌颗粒（5 g/次，每日3次），外用夫西地酸乳膏3次/d。对照组外用夫西地酸乳膏治疗（3次/d），疗程为8周。观察组、对照组在性别、年龄、病程及疾病严重程度方面均具有可比性（表1）。本研究通过我院的医学伦理委员会审批，患者及家属签署知情同意书。

表1 两组间临床一般资料对比Tab.1 Comparison of clinical data in two groups ±s

表1 两组间临床一般资料对比Tab.1 Comparison of clinical data in two groups ±s

性别（例）组别观察组对照组年龄（岁）16.3±1.52 16.6±1.34男 女42 38 25 21病程（月）5.4±0.32 5.5±0.27 EGSS评分（分）5.56±3.12 6.32±2.80

1.2 皮损评价临床评估项目包括记录全面部非炎症性和炎症性皮损数目、EGSS评分和安全性评估。非炎症性皮损包括白头粉刺、黑头粉刺，炎症性皮损包括丘疹（直径≤0.5 cm）、丘疹（直径＞0.5 cm）和脓疱性丘疹。疗效判定标准分别于治疗前后记录患者炎性皮损（丘疹、脓疱、结节、囊肿）及非炎性皮损（粉刺）的总数，根据治疗前后的皮损总数量计算皮损减退率。皮损减退率=（治疗前总数量-治疗后总数量）/治疗前总数量×100%。痊愈：皮损减退率≥90%；显效：60%≤皮损减退率＜90%；好转：20%≤皮损减退率＜60%；无效：皮损减退率＜20%。总有效率=痊愈率+显效率。分别于治疗初始、治疗后2、4及8周进行比较。

1.3 血清锌、IL-1β、IL-17水平检测观察组和对照组分别于治疗后2、4及8周时采集静脉血3 mL。室温20～25℃放置90 min，2 000 r/min离心10 min分离血清。火焰原子吸收光谱法测定人体血清中的锌浓度。血清IL-1β、IL-17检测方法为双抗体夹心ELISA法，严格按照ELISA Development Kits试剂盒（R&D Systems）步骤操作。

1.4 统计学方法数据采用SPSS 19.0统计软件包分析，组间均数的比较采用t检验，组间比率比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组及对照组血清锌、IL-1β、IL-17水平比较治疗前观察组和对照组血清锌浓度比较，差异无统计学意义。8周后观察组患者血清锌水平上升至（15.09±1.336）μmol/L，而对照组血清锌水平为（9.98±1.26）μmol/L，与观察组相比差异有统计学意义。治疗前观察组血清IL-1β、IL-17与对照组比较差异无统计学意义。治疗8周后观察组血清IL-1β、IL-17水平分别为（1.327±0.032）pg/mL、（2.48± 0.06）pg/mL；对照组分别为（1.902±0.028）pg/mL、（3.62± 0.04）pg/mL，差异有统计学意义。见表2。

2.2 应用不同治疗方法前后皮损的比较观察组在第4周时小丘疹（≤0.5 cm）、脓疱性丘疹和大丘疹（＞0.5 cm）数量与治疗前相比明显降低，在第4周和第8周时，3项炎症性皮损数量均呈现下降趋势，相比于治疗前差异都有统计学意义。对照组小丘疹数量在第2周和第4周降低较快，治疗后各时间点与治疗前相比差异均有统计学意义。两组间比较，在第8周时3种炎性皮损对照组显著多于观察组（表3）。

表2 治疗前后观察组及对照组血清锌、IL-1β、IL-17水平的比较Tab.2 The comparison of serum zinc，IL-1β and IL-17 levels before and after treatment between 2 groups ±s

表2 治疗前后观察组及对照组血清锌、IL-1β、IL-17水平的比较Tab.2 The comparison of serum zinc，IL-1β and IL-17 levels before and after treatment between 2 groups ±s

表3 应用不同治疗方法前后面部痤疮典型皮损的变化Tab.3 Changes of typical skin lesions of facial acne before and after different treatment methods ±s

表3 应用不同治疗方法前后面部痤疮典型皮损的变化Tab.3 Changes of typical skin lesions of facial acne before and after different treatment methods ±s

注：与对照组比较，*P＜0.05；与治疗前比较，#P＜0.05

小丘疹 脓疱性丘疹 大丘疹治疗前治疗后4周治疗后8周P值观察组47.56±4.22 22.68±2.32*6.73±1.31*#0.004对照组46.32±1.82 34.56±4.85 13.29±1.67#0.087 t值1.58 2.39 2.72 P值0.254 0.016 0.008观察组34.27±1.67 16.90±1.03*6.09±1.07*#0.005对照组34.47±1.45 21.56±2.17 13.29±1.78 0.034 t值1.37 2.45 2.43 P值0.175 0.011 0.007观察组18.93±2.75 8.56±1.83*2.76±0.54*#0.023对照组17.39±2.25 12.17±3.17 9.43±2.03 0.043 t值1.31 2.67 3.22 P值0.267 0.023 0.006

2.3 EGSS评分观察组和对照组的EGSS评分第4周起与治疗前降低，差异有统计学意义。两组间比较，评分表现出逐渐递减的趋势，与治疗前比较，治疗8周时EGSS评分明显降低（表4）。

表4 应用不同治疗方法EGSS评分的改变Tab.4 The change of EGSS score with different treatment methods ±s

表4 应用不同治疗方法EGSS评分的改变Tab.4 The change of EGSS score with different treatment methods ±s

注：与对照组比较，*P＜0.05；与治疗前比较，#P＜0.05

治疗前治疗后4周治疗后8周P值观察组5.56±3.12 3.68±1.46*1.73±1.23*#0.017对照组6.32±2.80 5.56±2.67 2.29±2.77 0.046 t值1.83 2.42 2.51 P值0.07 0.018 0.006

2.4 总体疗效评价观察组总有效率和痊愈率与对照组相比差异存在显著性（表5）。

3 讨论

在轻中度痤疮的治疗过程中，目前的常用药物可能出现皮肤刺激性、光敏性、致畸和耐药性的不良反应，从而限制了部分药物在青春期患者中的应用，影响了治疗效果［11］。因此，亟待推出和开发一种安全有效的治疗手段。本研究将LF和锌制剂进行组合，观察组与对照组相比，随着血清中锌水平的升高，皮损数量显著下降，IL-1β、IL-17均出现明显的下降，治疗效果显著，并且未出现明显的副作用。由此笔者认为，LF联合锌制剂治疗青春期轻中度痤疮有效且安全。

表5 观察组及对照组总体疗效比较表5 Comparison of the total curative effect between the trial group and the control group 例（%）

LF属于转铁蛋白家族成员，为一种铁结合糖蛋白，LF功能多样，在调节免疫、抗氧化、杀菌方面都具有一定的功效［12］。LF最早被发现并广泛研究的生物学功能是它的抑菌能力［13-14］，目前认为痤疮丙酸杆菌在痤疮的发病机制中发挥了重要的作用，本研究中发现，观察组在第4和8周时，各类痤疮炎症性皮损数量均呈现下降趋势，与对照组相比，在第8周时3种炎性皮损观察组显著多于对照组。笔者认为炎性皮损的减少趋势与LF的摄入剂量和摄入时间呈现正相关，即表现出时间依赖性和剂量依赖性的特点。

锌主要通过抗炎和抗雄激素作用抑制痤疮［15］，有研究发现痤疮患者血清锌低于正常，IL-1β水平升高，且血清锌的降低、IL-1β的升高可能与病损的严重程度有关，是其发病的重要因素之一［16］。本研究显示在痤疮患者中IL-1β、IL-17水平明显升高，8周治疗后，观察组血清锌水平得以显著升高及IL-1β、IL-17水平已降到正常范围，与对照组相比存在明显的差异。本研究还发现观察组中血清锌水平上升后IL-1β、IL-17浓度相应的出现一定程度的减低，IL-1β、IL-17水平与血清锌水平升高具有负相关性。随时间的延长，痤疮患者的EGSS评分大幅度的降低，临床症状得以改善。本研究显示，在对照组中有效率为62.2%，观察组有效率提高至83.3%，痊愈率高达45.0%，再次证明痤疮皮损数量的减少和治疗效果与LF和锌的摄入是存在密切联系的。基于以上原因笔者认为LF联合锌制剂均可以明显改善痤疮的临床症状，具备安全性和有效性的特点。

综上，笔者认为血清中锌、IL-1β、IL-17浓度与痤疮皮损的严重程度密切相关。LF和口服补锌联合应用可以极大程度地改善青春期痤疮的临床症状，治疗效果确切，安全性高。然而，本研究中样本数量较小，随访时间较短，对于不良反应方面的研究有所欠缺，尚需进一步研究及循证医学证据以支持。

［1］LIU P F，HSIEH Y D，LIN Y C，et al.Propionibacterium acnes in the pathogenesis and immunotherapy of acne vulgaris［J］.Curr Drug Metab，2015，16（4）：245-254.

［2］WOLKENSTEIN P，MACHOVCOVÁ A，SZEPIETOWSKI J C，et al.Acne prevalence and associations with lifestyle：a crosssectional online survey of adolescents/young adults in 7 European countries［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2018，32（2）：298-306.

［3］LICHTENBERGER R，SIMPSON M A，SMITH C，et al.Genetic architecture of acne vulgaris［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2017，31（12）：1978-1990.

［4］GREYWAL T，ZAENGLEIN A L，BALDWIN H E，et al.Evidence-based recommendations for the management of acne fulminans and its variants［J］.J Am Acad Dermatol，2017，77（1）：109-117.

［5］BIENENFELD A，NAGLER A R，ORLOW S J.Oral antibacterial therapy for acne vulgaris：an evidence-based review［J］.Am J Clin Dermatol，2017，18（4）：469-490.

［6］ARAVIISKAIA E，DRÉNO B.The role of topical dermocosmetics in acne vulgaris［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2016，30（6）：926-935.

［7］KIM J，KO Y，PARK Y K，et al.Dietary effect of lactoferrinenriched fermented milk on skin surface lipid and clinical improvement of acne vulgaris［J］.Nutrition，2010，26（9）：902–909.

［8］REZK M，DAWOOD R，ABO-ELNASR M，et al.Lactoferrin versus ferrous sulphate for the treatment of iron deficiency anemia during pregnancy：a randomized clinical trial［J］.J Matern Neonatal Med，2016，29（9）：1387–1390.

［9］MUELLER E A，TRAPP S，FRENTZEL A，et al.Efficacy and tolerability of oral lactoferrin supplementation in mild to moderate acne vulgaris：an exploratory study［J］.Curr Med Res Opin，2011，27（4）：793–797.

［10］HASSOUN L A，SIVAMANI R K.A systematic review of lactoferrin use in dermatology［J］.Crit Rev Food Sci Nutr，2017，57（17）：3632-3639.

［11］李庆贤，沈宝贤，种树彬，等.光动力与红、蓝光治疗面部痤疮的临床疗效［J］.实用医学杂志，2016，32（16）：2667-2670.

［12］CHAN H，CHAN G，SANTOS J，et al.A randomized，doubleblind，placebo-controlled trial to determine the efficacy and safety of lactoferrin with vitamin E and zinc as an oral therapy for mild to moderate acne vulgaris［J］.Int J Dermatol，2017，56（6）：686-690.

［13］MORENO-EXPÓSITO L，ILLESCAS-MONTES R，MELGUIZORODRÍGUEZ L，et al.Multifunctional capacity and therapeutic potential of lactoferrin［J］.Life Sci，2018，15（2）：195：61-64.

［14］ROSA L，CUTONE A，LEPANTO M S，et al.Lactoferrin：a natural glycoprotein involved in iron and inflammatory homeostasis［J］.Int J Mol Sci，2017，18（9）：E1985.

［15］李密转，杨静，王攀，等.锌硒茶对高脂高糖饮食致大鼠糖脂代谢紊乱的干预作用［J］.实用医学杂志，2017，33（4）：537-539.

［16］ARAVIISKAIA E，DRÉNO B.The role of topical dermocosmetics in acne vulgaris［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2016，30（6）：926-935.