重度子痫前期孕妇血清胱抑素C及补体C1q变化及临床意义

蒋玲祥 吴朝勇 夏桂玉

子痫前期是一种严重的孕期并发症，发病率为2%～8%，是母婴死亡、早产和胎儿宫内生长发育受限的重要原因［1-4］。子痫前期引发母体多系统功能障碍，包括肝脏、肾脏、心脏和凝血系统等［1-3］，主要表现为高血压、蛋白尿、水肿，并可伴有肾衰、心衰等全身多脏器的损害。胎盘灌注不足导致胎盘缺血缺氧和代谢障碍，引起胎盘源性毒性因子的产生，并进而造成血管内皮损伤、血管活性物质平衡失调，引发一系列严重的病理改变，导致广泛的血管内皮损伤，最终发展为子痫前期［5］。本文探讨血清胱抑素C、补体C1q对重度子痫前期孕妇肾功能早期损伤监测的价值，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2016年1月至12月本院孕前检查、建立围生期保健册并直至住院分娩的孕妇。其中重度子痫前期孕妇85例为观察组，纳入标准：重度子痫前期诊断标准依据中华医学会妇产科学分会发布的《妊娠期高血压疾病诊治指南（2015）》：包括血压持续升高：收缩压≥160 mmHg和（或）舒张压≥110 mmHg；肾功能受损：尿蛋白＞2.0g/24h；持续性头痛、视觉障碍或其他中枢神经系统异常表现；持续性上腹部疼痛及肝包膜下血肿或肝破裂表现；肝酶异常：血丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高；少尿（尿量＜400ml/24h或尿量＜17ml/h或血肌酐＞106μmol/L；低蛋白血症伴腹腔积液、胸腔积液或心包积液；血液系统异常：血小板计数呈持续性下降并＜100×109/L；微血管内溶血表现有贫血、黄疸或血乳酸脱氢酶（LDH）水平升高；心功能衰竭；肺水肿；胎儿生长受限或羊水过少、胎死宫内、胎盘早剥等。入院病例排除急慢性肾病（包括既往有肾病史，后经治疗痊愈）及原发性高血压病，且发病孕周均≥28周，所有患者均为新发病例，经产妇前次妊娠未合并子痫前期。同期随机抽取孕周、年龄与观察组相匹配的，且血压正常、无产科合并症及并发症的健康孕妇95例为对照组。两组孕妇在年龄、孕周、孕次比较，差异无统计学意义。见表1。

表1 各组孕妇年龄、孕周及孕次比较（x±s）

1.2 方法 重度子痫前期确诊后常规收住入院，所有入选患者均清晨空腹平卧抽取静脉血，常规检测血清生化指标，采用Hitachi 7600全自动生化分析仪检测；采用免疫比浊法检测Cys-C及C1q，酶法检测BUN及SCr；检验科建议的正常值参考范围血清胱抑素C：0～1 mg/L；补体 C1q：159～233 mg/L；BUN：2.5～6.5mmol/L，SCr：35～80μmol/L。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件。正态性检验采用 Kolmogorov Smimov检验，计量资料正态分布以（x±s）表示，两组间比较用t检验；计数资料用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组孕妇肾功能指标的比较 （1）观察组：孕妇入院时Cys-C＞1 mg/L 43例，C1q＞233 mg/L 5例（两项指标同时高于正常值5例），BUN 1例异常，SCr均正常范围，其中21例Cys-C、C1q指标异常孕妇第3天复查生化全套时BUN、SCr均有不同程度上升（上升幅度＞20%），Cys-C及C1q两项同时升高的5例在入院第3天复查生化全套提示BUN、SCr较入院时显著上升（上升幅度＞50%），且均合并血小板下降、ALT、AST、LDH异常，诊断考虑完全性或部分性HELLP综合征后及时终止妊娠。（2）对照组：入院时孕妇Cys-C＞1 mg/L 12例、C1q、BUN及SCr均在检验科建议的正常值范围内，入院第3天复查生化全套时BUN、SCr未见明显改变；见表2、3。

2.2 观察组Cys-C、C1q指标异常组与正常组指标差异程度及妊娠结局比较 观察组21例Cys-C、C1q指标异常孕妇和观察组中其余孕妇Cys-C、C1q指标差异有统计学意义，指标异常孕妇病情更重，两类孕妇在妊娠结局上差异也有统计学意义，指标异常孕妇需剖宫产终止妊娠几率明显增加，见表4、5。

表2 两组孕妇入院时BUN及SCr的水平及比较（x±s）

表3 两组孕妇入院时Cys-C及C1q的水平及比较（x±s）

表4 观察组Cys-C、C1q指标异常组和指标正常组差异程度比较（x±s）

表5 观察组Cys-C、C1q指标异常和指标正常组妊娠结局比较

3 讨论

Cys-C是由CST3基因编码的一种蛋白质，其分子量小（13000）由体内有核细胞恒定产生，能自由通过（滤过）肾小球，且肾小管上皮细胞不分泌亦不重吸收，主要用作肾功能的生物标记。Cys-C是一种小分子物质，是由血流经肾脏肾小球滤过而排出。如果肾功能和肾小球滤过率下降，胱抑素C血液水平升高。比起血清肌酸酐水平、血清胱抑素C的血清水平是肾功能（如肾小球滤过率、以GFR表示）的一个更精确的测试［6-7］。由于其产生的速度恒定，仅受到肾小球滤过率的影响［8］，因此是一个较敏感反映肾小球滤过率的指标，是一种内源性理想的标志物。贾素娟［9］等报道内皮素-1、Cys-C和一氧化氮对妊高征合并早期肾功能损害具有良好的监测作用，有助于判断妊娠高血压患者疾病严重程度。彭家清［10］也发现血尿酸和Cys-C是反映高血压早期肾功能损害的敏感指标，其敏感度高于血尿素和血肌酐，在诊断高血压早期肾损害方面有重要的临床价值。

C1q是补体系统的关键组分，除作为补体经典激活途径的启动子，激活级联反应、清除抗原抗体复合物以外，还参与清除凋亡细胞、抑制炎性反应、维持自身免疫耐受等［11］。目前，关于C1q在心血管疾病早期诊断或病情预测方面的应用价值研究较少［12］，在妊娠合并症方面报道罕见。辛娜［13］等发现急性冠脉综合征（ACS）患者中血清补体C1q明显升高，推测补体C1q一方面可能介导炎性反应，随着病情进展逐步升高，另一方面也帮助机体维持自身免疫耐受。重度子痫前期是妊娠期特有的并发症，其发病机制可能与滋养细胞侵袭异常、免疫调节功能异常、内皮细胞损伤、遗传因素和营养因素等相关，血管内皮细胞炎性反应及免疫功能异常等因素在重度子痫前期发病中占据重要地位。近期研究发现，胎盘母胎界面补体激活在血管形成因子生成的调节中起重要作用［14］，补体通过激活单核细胞促使其分泌可溶性血管内皮生长因子-1（sVEGF-1），导致血管内皮细胞激活和高血压症状。其中，补体C1q参与滋养细胞迁移，螺旋动脉重塑，在正常胎盘形成过程中起到重要作用。C1q基因缺陷孕鼠可以再现人类子痫前期的主要特点：高血压、蛋白尿、内皮细胞增生，胎盘血管内皮生长因子（VEGF）降低以及胎儿病死率升高、可溶性VEGF受体 1（sFlt-1）增高［15］。

本资料显示，重度子痫前期孕妇入院时血清BUN、SCr等与正常孕妇差异无统计学意义，但Cys-C水平已高于对照组孕妇，且差异有统计学意义，提示重度子痫前期孕妇肾功能已存在损害，证实在孕妇中，血清Cys-C是一个反映肾功能损害的早期敏感指标；本资料结果还表明，观察组入院时C1q水平高于正常对照组（P＜0.05），且超过实验室正常值的5例病情均明显恶化而终止妊娠，证实在孕妇中C1q的测定对病情预测有一定的特异性。另外，21例Cys-C、C1q指标异常孕妇第3天复查生化全套时提示BUN、SCr均有不同程度上升，其中更有5例孕妇发生HELLP综合征，21例Cys-C、C1q指标异常孕妇和观察组其余指标正常孕妇相比，指标异常孕妇病情更重、需剖宫产终止妊娠率增大，这进一步证实Cys-C及C1q的异常与病情进展的相关，是重度子痫前期病情加重的一个早期预测指标，其改变在BUN、SCr变化之前；且在终止妊娠后，Cys-C及C1q能及时恢复正常，这也为临床病情的监测提供一个新的参考。

目前Cys-C作为重度子痫前期一个早期监测指标证实其敏感性较高，但特异性不足，补体C1q则补充了特异性的不足，但敏感性不高，联合检测有助于提高识别率，但临床应用仍有一定局限性，作者认为主要原因在于Cys-C和C1q正常值参考范围并未考虑到妊娠的影响。因此，还需要大样本的数据确定关于孕妇的正常范围，提高其敏感性及特异性，联合检测使其更有利于疾病的监测及预后。

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