舒张性心力衰竭的病理生理机制及其诊治进展

王雅洁，林文华

(泰达国际心血管病医院，天津300457)

心力衰竭是患病率和病死率均较高的一种疾病，文献报道该病确诊后5年内的病死率高达50%，其中舒张性心力衰竭(DHF)占据了心力衰竭至少50%的比例[1]。既往文献报道DHF的患病率为1.1%～5.5%，并随人口老龄化呈持续性上升[2]，且该类型心力衰竭患者预期寿命更短[3]。心血管医学临床及研究领域对于射血分数减低的心力衰竭已有充分理解，但DHF则是最近才开始被广泛关注的一种心力衰竭类型，由于其临床表现的多样化以及病理生理机制的复杂性，我们对于该病尚无清楚认知，既往发布的指南及专家共识对该病的阐述也存在诸多模糊之处。本文旨在对近期有关该病病理生理机制、诊断及治疗等方面的研究进展作一综述。

1 DHF的定义

目前该病具有多个名称且尚未统一，如DHF、射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)以及射血分数正常的心力衰竭。这些名称的由来事实上也代表着对于该病研究与认识的不同阶段。目前文献中更多地使用HFpEF这一名称，本文出于方便对比叙述等考虑，使用DHF来描述。美国心脏病学会和美国心脏协会将DHF(即HFpEF)定义为患者临床上存在心力衰竭的症状或体征，但左室射血分数(LVEF)>50%，且具有经颅多普勒超声心动图或心脏导管检查所证实的舒张功能不全[4]。

2 DHF的病理生理学机制

目前为止，我们对于DHF的病理生理学机制尚未完全了解，但现有研究已经表明该病具有极大异质性，其病理生理学模型以及临床表现都呈现出多样化。既往认为其机制是单一的充盈受损和舒张功能不全，DHF也因此得名，而后逐渐认识到舒张功能不全虽然起主要作用，但它并不是唯一机制，其它还包括：异常的心室-动脉耦联、收缩功能障碍、肺动脉高压、神经内分泌功能障碍、变时功能不全、炎症以及多种伴发疾病如肥胖、高血压和房颤。只有充分理解这些复杂的机制，才有可能制定出更好的诊断和治疗策略。目前涉及的主要机制有以下几个方面。

2.1 舒张功能不全 增加的左心室(LV)僵硬度产生了LV充盈的阻力，这在DHF患者中十分常见。LV僵硬度增加与肌节结构改变相关，这是由于肌联蛋白的翻译后修饰。心肌僵硬度的增加可以在没有LV肥大和纤维化的情况下出现，但上述改变在增厚的心肌中表现得更为突出。LV松弛受损普遍存在于DHF患者中，它是三磷酸腺苷或钙离子水平失调所导致的，该现象独立于结构异常(如LV肥大或LV僵硬度增加)而存在，其相关机制包括一氧化氮的生物效应和促炎细胞因子等[5]。

2.2 收缩功能不全 在既往所进行的研究中曾分别将LVEF 40%、>40%以及>50%作为诊断的不同截点[6]，而目前的定义是应用50%作为截断值。值得注意的是，LVEF对治疗干预敏感性高，可能在有效的利尿治疗后表现为假性正常。一些研究在使用了更新的心肌变形诊断技术后发现，即便LVEF>50%，收缩功能亦有着细微的变化，包括纵向张力减小，收缩扭曲受损，扭转不同步以及心肌收缩储备减低。此外，近期有证据表明，DHF患者的射血分数呈缓慢但进行性下降，因此终将发展为射血分数减低的心力衰竭[7,8]。Dunlay等[7]证实DHF患者的射血分数在5年中降低5.8%且在老年人和冠状动脉疾病患者中下降更多。最初被诊断为DHF的患者中有39%会在日后出现LVEF<50%。近来又有研究提出了心力衰竭的第三类人群，即射血分数恢复的心力衰竭[9]。这些患者有独特的临床表型、生物学和预后，并且可能会被误诊为DHF。虽然DHF患者的收缩功能在静息状态下看似正常或接近正常水平，但对运动的血流动力学反应则较迟钝，表现为不能够相应增加LVEF、每搏输出量和心输出量。与此现象有关的因素包括由于向心性重塑的小左室腔所致的低每搏量，β肾上腺素能受体敏感性降低，变时功能不全，机械不同步和异常的心肌变形。

2.3 异常的心室-动脉耦联 心室-动脉耦联被定义为动脉到心室弹性的比值，它反映了心脏与全身血管系统的相互作用。在DHF患者中可以见到动脉僵硬度的增加和对运动的应答不足(表现为血管不能扩张)。平均血管阻力下降的减小与前述收缩储备的受限共同导致了在DHF患者中所见的运动时心室-动脉耦联的动态受限[1]。

2.4 右心室(RV)-肺血管单元功能障碍 既往认为慢性肺静脉高压与其所导致的RV后负荷增加是DHF患者RV功能障碍的主要原因。近期一项研究显示64%的DHF患者肺动脉收缩压>40 mmHg，35%的患者具有一定程度的RV功能不全(通过测量三尖瓣环收缩期位移发现)。与RV功能正常的患者相比，RV功能障碍(无论轻、中或重度)的患者更倾向于合并有房颤，永久性心脏起搏和应用利尿剂治疗。RV功能不全与经临床和超声心动图证据证实的更为严重的心力衰竭以及更差的预后相关[10]。近来发现一些患者发展出RV功能不全的程度超过了肺高压的程度，其中可能涉及其它相关病因如房颤、中至重度三尖瓣反流以及RV起搏[11]，由此可见这些因素与RV功能不全之间可能存在着互为因果的关系。

除上述可能涉及到的机制外，还有一些与DHF相关的因素值得探讨，例如在终末期肾病尤其需要透析治疗的患者中，DHF常频发，有学者从肾内科角度深入分析并探讨了容量潴留(液体超负荷)、舒张功能不全及充血之间的关系[3]，并且呼吁在该领域进行更充分的研究以对相关机制进行进一步阐释。

3 诊断

已有学者对DHF目前的诊断方法进行了总结并给出了建议[12]，即当患者具有心力衰竭症状或体征时，可按以下流程进行排查与诊断：如射血分数<50%且N端前脑钠尿肽(NT-proBNP)>220 pg/mL或脑钠尿肽(BNP)>200 pg/mL，则考虑收缩性心力衰竭(SHF)；如射血分数>50%且NT-proBNP≤220 pg/mL或BNP≤200 pg/mL且合并肺部疾病、贫血或其它心脏外疾病，则需要进一步排查心脏外原因；如射血分数>50%且左室舒张末期容积指数<97 mL/m2，则可通过以下4种途径进一步明确：①有创血流动力学示平均肺毛细血管楔压(mPCWP)>12 mmHg或左室舒张末期压力>16 mmHg或tau>48 ms或LV腔僵硬度常数>0.27，如mPCWP<18 mmHg，运动有创血流动力学测量示mPCWP>25 mmHg，则诊断DHF；②组织多普勒示跨二尖瓣舒张早期速度/由组织多普勒测得的二尖瓣环舒张早期速度(E/e')>15，则诊断DHF；③组织多普勒15>E/e'>8，进一步行运动超声心动图示右室收缩期压力(RVSP)>50 mmHg且E/e'>15或运动有创血流动力学测量示mPCWP>25 mmHg，则诊断DHF；④生物标志物NT-proBNP>220 pg/mL或BNP>200 pg/mL，进一步行运动超声心动图示RVSP>50 mmHg且E/e'>15或运动有创血流动力学测量示mPCWP>25 mmHg，则诊断DHF。DHF的诊断是基于心力衰竭症状、体征的存在但没有LV收缩功能不全，并且除外可能会导致心力衰竭临床表现的其它心脏或非心脏性情况。病史和体格检查在确定心力衰竭症状和体征上起着重要作用，但它们在区分心力衰竭类型上却无效，因为SHF和DHF的临床表现是相似的。在辅助检查方面，超声心动图在DHF患者中可能会提示LV肥大和左房扩大，但没有上述异常并不能除外DHF。胸片有助于除外其它导致目前症状和体征的心脏或肺的病理改变。与SHF患者相比，DHF患者的BNP和pro-BNP水平更低，甚至可能在正常范围内[5]。但值得注意的是，无论左室肥大、左房扩大还是钠尿肽升高，它们都无法直接代表心室僵硬度，它们与舒张功能不全的关系尚未在大型研究中获得过证实[2]。已有研究在探索其它生物标志物如C反应蛋白、可溶性ST2、金属蛋白酶-1组织抑制剂以及胶原衍生蛋白在DHF诊断方面的价值，后者的可靠度甚至超过NT-proBNP[2]。另有研究显示多种氧化应激和血管再生相关的生物标记物对DHF的预测价值均高于单纯的临床信息[13]。在DHF的诊断中，超声心动图是一个通用且极为重要的工具，应将它作为新发心力衰竭患者的首选无创性检查。超声心动图在提供LV收缩和舒张功能、容量、RV功能、血液动力学和瓣膜病变信息方面也是独一无二的[1]。以下对基于超声心动图的DHF诊断相关的研究进展做一简要概述。

3.1 左室结构和收缩功能检测 DHF患者中结构性心脏疾病(如向心性LV重构和向心性肥大)的发生率较高，但LV几何结构正常并不能除外DHF。现有的临床研究数据显示出DHF患者极大的异质性：TOPCAT试验入选患者随机化治疗开始前所获取的超声心动图数据显示，14%的患者LV几何结构正常，34%向心性重构，43%向心性肥大，9%偏心性肥大[14]。I-PRESERVE试验的超声心动图子研究发现，46%的入选患者LV几何结构正常[15]。在预后判断方面，I-PRESERVE试验发现LV质量和LV肥大具有预测DHF患者患病率和病死率的作用[15]。心肌力学分析的新方法对“DHF患者的LV收缩功能正常”这一概念提出了质疑。在一项应用斑点追踪分析来评估LV收缩功能的研究中，Kraigher-Krainer等[16]发现与正常对照组和高血压性心脏病患者相比，DHF患者都呈现出明显更低的纵向和圆周应变。降低的应变与急诊入院和更高的NT-pro BNP水平相关。Santos等[17]对入选的DHF患者进行了机械不同步的评估，从而发现与健康对照组相比，DHF患者具有更为明显的LV不同步，并且这种不同步甚至出现在LVEF≥55%且窄QRS波患者中。更为严重的LV不同步与更宽的QRS间期，更低的二尖瓣环松弛速度和更高的LV质量相关。

3.2 左室舒张功能检测 对舒张功能的评估在诊断DHF中起着关键的作用,已有文献归纳了舒张功能的超声心动图评价方法和技术,本文对此不作赘述。但在评价舒张功能时需要注意是，DHF患者多数在静息状态下没有而在活动状态下才有症状，与此相对应的在静息状态下舒张功能指标可能正常。来自先前所提到的3项临床试验的数据即显示在静息状态下进行评估时,多达1/3的入选患者舒张功能正常[14,15,17]。因此，静息状态下舒张功能正常并不能除外DHF。对此，就应该在激发试验(运动或多巴酚丁胺)进行中或后来获取超声心动图数据，用以评价患者的舒张功能[5]。在近期一项研究中，Nedeljkovic等[18]对87例患有高血压及劳力性呼吸困难且静息状态下LV收缩和舒张功能正常的患者进行了运动负荷超声心动图和心肺运动试验，结果显示在最大负荷时，E/e'>15的增加发生在8例患者中(9.2%)。这些患者具有更低的峰值耗氧量，在无氧阈处更低的峰值耗氧量，更低的负荷量，更低的峰值部分压力终末潮气量二氧化碳，以及更高的分钟通气二氧化碳产生比斜率。由此可见，运动负荷超声心动图和心肺运动试验在动态评估DHF中是至关重要的检查。指南中已经对在心力衰竭患者中进行心肺运动试验进行了详细的阐述，但它并不是特殊针对DHF患者的检查。此外，超声诊断DHF相关的另一个尚待明确的问题，就是目前所推荐的舒张功能分期方法是否适用于临床，因为应用该方法对一些患者进行分类十分困难。一项大型观察性研究报道，患者时常(占临床超声心动图室中受检者的17%)介于1级和2级之间(E/A比≤0.75，减速时间>140 ms，E/e'≥10)，而这部分病人比那些经典分级为1级(E/e'≤8)的患者预后更差[1]。

3.3 左房大小和功能评估 对左房大小和功能的评估为DHF的诊断提供了预测信息。左房扩大出现在大多数DHF患者中：TOPCAT试验中53%和I-PRESERVE试验中66%的入选患者具有一定程度的左房扩大[14,15]。在PARAMOUNT试验入选患者的一个亚组中，通过应用二维容量指标和斑点追踪分析对左房的蓄积、管道和泵功能进行了研究，证实与年龄和性别相似的健康对照组相比，DHF患者具有更差的左房蓄积、管道和泵功能。在DHF患者中，更低的收缩期左房应变与更高的心力衰竭入院发生率以及房颤病史相关，也与更差的LV收缩功能、更大的LV质量和左房容积相关[19]。

4 治疗

4.1 药物治疗 ACC/AHA建议采用将DHF分为仅有危险因素、无症状、有症状且有高血压、以及有症状且无高血压4个分期来给予相应的药物治疗[4]；而ESC指南除对应用利尿剂治疗容量负荷过重外未做其它任何药物治疗建议[20]。既往已经对一些药物用于DHF的治疗进行了研究，包括血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(坎地沙坦、厄贝沙坦)，血管紧张素转化酶抑制剂(培哚普利)，醛固酮拮抗剂(螺内酯)，β-受体阻滞剂(奈必洛尔)，地高辛，西地那非和硝酸酯类(单硝酸异山梨酯)，结果显示上述药物均无明确治疗作用，部分药物甚至有害[1,2,21]。相反，维拉帕米、HMG-CoA还原酶抑制剂则在早年或一些小样本研究中显示出了一定作用，但这些研究尚不能提供足够证据，且相关文献在研究方法上也存在一定问题。此外，相对近期的研究，即TOPCAT试验结果显示螺内酯并不能降低DHF患者的初级复合终点(包括心血管原因致死，被中止的心脏骤停或入院治疗心力衰竭)的发生率[14]。此外，还有假说认为降低心率从而延长舒张充盈时间会导致更好的LV充盈和冠脉灌注，进而缓解DHF的症状。目前已针对降低DHF患者的心率对其运动能力的影响进行了研究，Pal等[22]的一项随机交叉研究显示与安慰剂相比，伊伐布雷定使DHF组的峰值耗氧量显著变差，并且明显降低亚极量运动能力(由氧气摄取效能斜率测量而得出)。

4.2 运动训练治疗 运动训练已经被证实能够改善SHF患者的心脏呼吸适应性。近期一项Meta分析对评价运动训练在DHF患者中作用的随机临床试验进行了研究，其结果显示运动训练与DHF患者心脏呼吸适应性和生活质量的改善相关，即使LV收缩或舒张功能没有明显变化。另一项针对运动训练治疗的5个RCT研究所做的Meta分析显示其能够增加活动耐量，延长平均6 min步行距离并改善生活质量。目前正在进行的一项前瞻性、随机、多中心研究，目的是在预防和治疗DHF中优化运动训练方案并且定义出DHF患者运动训练的最适量[23]。

4.3 靶向治疗 未来十分有前景的治疗方法就是针对某一特异的DHF表型进行靶向治疗[6]。对此，RELAX-AHF试验对Serelaxin(一种重组人类松弛素-2)分别应用于DHF和SHF患者中进行了对比研究[1]，结果显示不论LVEF如何，Serelaxin都具有良好的耐受性，并且能够缓解早期呼吸困难及改善结局(包括180 d病死率)。

随着人口老龄化的加剧，DHF的患病率在今后的几十年中很可能持续增长，而目前该病的识别及诊断率较低，治疗方法也极其有限。对DHF表型异质性和多因素病理生理学的深入理解有助于我们在未来找到新的治疗靶点，关于其病理生理机制的多种假说及其所对应的治疗药物都是未来研究的主要方向[12]。此外，肾神经刺激与多种再同步治疗装置等非药物治疗方法目前也处于研究中[2]。已有研究显示基因治疗如心肌肌浆网钙离子ATP酶(负责钙离子转运)亚型的置换为SHF患者的治疗带来了希望[1]，其在未来治疗DHF患者中也可能起到一定作用。总之，对该病的认识必将随着相关研究的不断进展而更加深入和完善，期待在未来能够找到针对该病的特异性治疗手段，从而使临床患者能够最大限度获益。

参考文献：

[1] Nicoara A, Jones-Haywood M. Diastolic heart failure: diagnosis and therapy[J]. Curr Opin Anaesthesiol, 2016, 29(1): 61-67.

[2] Oren O, Goldberg S. Heart failure with preserved ejection fraction: diagnosis and management[J]. Am J Med, 2017, 130(5): 510-516.

[3] Dorhout Mees EJ. Diastolic heart failure: a confusing concept[J]. Heart Fail Rev, 2013, 18(4): 503-509.

[4] Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J]. Circulation, 2013, 128(16): e240-327.

[5] Abbate A, Arena R, Abouzaki N, et al. Heart failure with preserved ejection fraction: refocusing on diastole[J]. Int J Cardiol, 2015, 179: 430-440.

[6] Senni M, Paulus WJ, Gavazzi A, et al. New strategies for heart failure with preserved ejection fraction: the importance of targeted therapies for heart failure phenotypes[J]. Eur Heart J, 2014, 35(40): 2797-2815.

[7] Dunlay SM, Roger VL, Weston SA, et al. Longitudinal changes in ejection fraction in heart failure patients with preserved and reduced ejection fraction[J]. Circ Heart Fail, 2012, 5(6): 720-726.

[8] Ueda T, Kawakami R, Nishida T, et al. Left ventricular ejection fraction (EF) of 55% as cutoff for late transition from heart failure (HF) with preserved EF to HF with mildly reduced EF[J]. Circ J, 2015, 79(10): 2209-2215.

[9] Basuray A, French B, Ky B, et al. Heart failure with recovered ejection fraction: clinical description, biomarkers, and outcomes[J]. Circulation, 2014, 129(23): 2380-2387.

[10] Mohammed SF, Hussain I, AbouEzzeddine OF, et al. Right ventricular function in heart failure with preserved ejection fraction: a community-based study[J]. Circulation, 2014, 130(25): 2310-2320.

[11] Zakeri R, Mohammed SF. Epidemiology of right ventricular dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction[J]. Curr Heart Fail Rep, 2015, 12(5): 295-301.

[12] Nanayakkara S, Kaye DM. Management of heart failure with preserved ejection fraction: a review[J]. Clin Ther, 2015, 37(10): 2186-2198.

[13] Tromp J, Khan MA, Klip IT, et al. Biomarker profiles in heart failure patients with preserved and reduced ejection fraction[J]. J Am Heart Assoc, 2017, 6(4):e003989.

[14] Shah AM, Shah SJ, Anand IS, et al. Cardiac structure and function in heart failure with preserved ejection fraction: baseline findings from the echocardiographic study of the Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist trial[J]. Circ Heart Fail, 2014, 7(1): 104-115.

[15] Zile MR, Gottdiener JS, Hetzel SJ, et al. Prevalence and significance of alterations in cardiac structure and function in patients with heart failure and a preserved ejection fraction[J]. Circulation, 2011, 124(23): 2491-2501.

[16] Kraigher-Krainer E, Shah AM, Gupta DK, et al. Impaired systolic function by strain imaging in heart failure with preserved ejection fraction[J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 63(5): 447-456.

[17] Santos AB, Kraigher-Krainer E, Bello N, et al. Left ventricular dyssynchrony in patients with heart failure and preserved ejection fraction[J]. Eur Heart J, 2014, 35(1): 42-47.

[18] Nedeljkovic I, Banovic M, Stepanovic J, et al. The combined exercise stress echocardiography and cardiopulmonary exercise test for identification of masked heart failure with preserved ejection fraction in patients with hypertension[J]. Eur J Prev Cardiol, 2016, 23(1): 71-77.

[19] Santos AB, Kraigher-Krainer E, Gupta DK, et al. Impaired left atrial function in heart failure with preserved ejection fraction[J]. Eur J Heart Fail, 2014, 16(10): 1096-1103.

[20] Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J]. Eur J Heart Fail, 2016, 18(8): 891-975.

[21] Gazewood JD, Turner PL. Heart failure with preserved ejection fraction: diagnosis and management[J]. Am Fam Physician, 2017, 96(9): 582-588.

[22] Pal N, Sivaswamy N, Mahmod M, et al. Effect of Selective Heart Rate Slowing in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction[J]. Circulation, 2015, 132(18): 1719-1725.

[23] Suchy C, Massen L, Rognmo O, et al. Optimising exercise training in prevention and treatment of diastolic heart failure (OptimEx-CLIN): rationale and design of a prospective, randomised, controlled trial[J]. Eur J Prev Cardiol, 2014, 21(2 Suppl): 18-25.