误诊为AS的范可尼综合征一例

兰蕾蕾 刘蕊 赵金霞

【中图分类号】R587.1 【文献标识码】B 【文章编号】1672-3783（2018）02-03-0-01

病例 患者男，53岁，因“全身疼痛、乏力1年，加重伴行走困难2月”于2016年4月18日入院。患者于1年前出现双足部疼痛、全身乏力，无晨僵，未诊治。症状进行性加重，从下至上逐渐出现双下肢、腰背部、双上肢疼痛，伴骨虫蚀感，与活动、昼夜无关，负重时明显，活动耐量逐渐下降，出现行走、坐起、翻身困難，无法提重物，曾于多家医院就诊，考虑AS可能，给予多种NSAIDs药物口服治疗无效（具体不详），遂于北医三院风湿免疫科就诊治疗。患者既往有慢性病毒性乙肝（大三阳）病史30余年，自10年前开始口服阿德福韦酯10mg qd，并于2年前加服恩替卡韦0.5mg qd治疗，有慢性肾功能不全病史4年，长期口服贝那普利10mg qd，金水宝胶囊4粒 tid。查体：发育正常，心肺腹部及神经系统查体无异常。脊柱轻度后凸畸形，四肢关节无畸形，活动受限，双肘关节、双膝关节压痛，双下肢无水肿。实验室检查：ALT、AST、甲状腺及甲状旁腺功能正常，自身免疫性疾病抗体、肿瘤标志物、HLA-B27等均阴性，血BUN 10.7mmol/l↑，血肌酐168umol/l↑，血钙2.31mmol/l，血磷0.61mmol/l↓↓，血尿酸：161umol/l↓，血糖：5.8mmol/l，血钾4.37mmol/l，血氯113mmol/l↑。双下肢X线示骨皮质变薄，多关节退行性变，髌骨软化。尿糖：3+。入院后补充相关检查示尿常规：尿糖2+↑、潜血2+↑、蛋白1+↑，骨钙素：22，B胶原降解产物：1.5↑，总1型胶原氨基：86.8↑，25-羟维生素D：17.6↓，PTH：15.94，肝功能、心肌酶谱正常，HbsAg（+），HbeAg（+），HbcAb（+），尿钠、尿钾、尿钙、尿磷均正常，全氨基酸尿。考虑诊断范可尼综合征、低磷骨软化，给予口服磷酸盐合剂补磷治疗，同时骨化三醇口服改善骨质疏松，金水宝、贝那普利等口服保肾、降尿蛋白治疗，停服阿德福韦酯，单用恩替卡韦加量（根据肾功能情况调整）口服抗乙肝病毒治疗，入院后第5天复查血磷已升至1.15mmol/l，血BUN8.3mmol/l↑，肌酐152mmol/l↑，尿酸139umol/l↓，患者骨痛、乏力症状明显减轻。随访1年余，患者全身骨痛、乏力症状消失，生活能够自理，血磷正常，未见不良反应。

讨论 本例患者为中年男性，慢性病程1年，临床表现为进行性加重的全身骨痛、腰背部疼痛、多处关节疼痛伴压痛，脊柱后凸畸形，活动困难，影像学示骨皮质变薄，多关节退行性变，髌骨软化。患者系中年男性，且有腰背部及外周关节疼痛，被误诊为AS。AS在我国的患病率为0.26%，多见于青壮年男性，是一种慢性进行性疾病，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直[1]。最常见的症状是腰背痛，非典型者可以周围关节炎开始[1]。虽然本例患者腰背部疼痛，伴外周关节痛，但非炎性腰背痛，无外周关节炎及肌腱端炎体征，且影像学无骶髂关节受累及脊柱椎体病变，均不支持AS，加之口服多种NSAIDs药物治疗无效，故可排除。

范可尼综合征也称Fanconi综合征、骨软化-肾性糖尿-氨基酸尿-高磷酸尿综合征，是指遗传性或获得性近端肾小管功能异常引起的一组症候群。主要临床表现为近端肾小管对多种物质重吸收障碍而引起的葡萄糖尿、全氨基酸尿、不同程度的磷酸盐尿、碳酸氢盐尿和尿酸等有机酸尿。亦可同时累及近端和远端肾小管，伴有肾小管性蛋白尿和电解质过多丢失，以及由此引起的各种代谢性合并症，常伴有低钾血症、低钙血症、低磷血症，钙磷乘积降低，影响骨矿化，细胞内磷不足可降低1-a羟化酶活性，使肾内1，25（OH）2D3合成减少，导致骨矿化不良，表现为碱性磷酸酶升高，成人则可出现骨软化和骨质疏松，表现为佝偻病、牙齿松动或脱落，严重者可出现身高缩短[2]。遗传性的患者多有家族史且多于幼年起病，该患者无相关家族病史且系中老年男性，可排除遗传性，应考虑为后天获得性，临床上成人获得性肾小管缺陷所致的范可尼综合征多为以下几个方面，如恶性实体肿瘤、多发性骨髓瘤、轻链沉积病、移植肾、干燥综合征、慢性间质性肾炎及重金属损害或长期口服某些药物所致肾损害[3]。许多药物与获得性Fanconi综合症相关，包括抗逆转录病毒的药物如阿德福韦、替诺福韦等，某些抗生素如氨基糖甙类、四环素，水杨酸盐及一些抗肿瘤药物、抗癫痫药物以及中药和酒精等等[3，4]。

阿德福韦酯是一种口服单磷酸腺苷核苷酸的无环核苷类似物，在体内磷酸化为有活性的代谢产物阿德福韦二磷酸盐后通过抑制HBV-DNA多聚酶的活性而有效地抑制乙肝病毒复制，但在低剂量时仍具有肾毒性[5]，目前的具体机制尚未完全明确。该类药物主要经肾小管主动分泌排出体外，易对肾小管造成损害。阿德福韦酯引起的近端肾小管病变被认为是直接肾毒性和线粒体毒性所致。其肾毒性主要与人近端肾小管的有机阴离子转运蛋白1（Hoat-1）对药物的富集作用和多药耐药相关蛋白2（Mrp2）排泄药物受阻有关。Hoat-1对核苷酸类似物有较强的亲和力，可主动摄取阿德福韦酯，使其在近端肾小管有较高浓度。Mrp2为定位于近端肾小管顶膜侧的依赖于ATP的药物外排泵，主要介导阿德福韦酯的主动分泌排出体外，药物相互竞争作用可以减少阿德福韦酯的排出，使近端肾小管内药物浓度升高，增加肾毒性[6]。阿德福韦酯所致尿磷排泄增多存在剂量依赖性、时间依赖性及可逆性，停药后肾小管重吸收功能可逐渐恢复，预后良好[7]。该患者因慢性乙型病毒性肝炎长期服用阿德福韦酯10余年，4年前出现肾功能减退，血糖正常，尿糖增加，虽血钙、血钾在正常范围，但血尿酸、血磷均明显降低，实际尿中排磷、排尿酸增加，全程氨基酸尿，均提示肾小管功能异常，因此由口服该药导致的继发性范可尼综合征诊断明确，结合患者的影像学及临床表现支持低磷骨软化诊断。该患者在停服阿德福韦酯并补充磷酸盐合剂后，骨痛、乏力症状均缓解，实验室化验指标改善，治疗效果明显，进一步验证了范可尼综合征的诊断。

阿德福韦酯相关性范可尼综合征、低磷骨软化的治疗原则目前尚未完全统一，多采取停用阿德福韦酯，换用其它药物控制慢性乙型病毒性肝炎，同时补充中性磷、钙、维生素D，以及纠正钙磷代谢紊乱。李世军和章海涛推荐严重低血磷的患者应予补磷治疗[8]。

總之，阿德福韦酯相关性范可尼综合征、低磷骨软化在临床上不容忽视，若能早期发现、早期诊断、早期治疗，肾小管功能损害多可恢复。建议临床上患者在服用此药物期间，注意定期进行尿常规、肾功能、钙磷等相关检查以监测[9]。而此类患者出现骨痛、腰背痛、关节肌肉疼痛、肢体乏力等症状，要注意与AS、骨关节炎、风湿性多肌痛、多发性肌炎、原发性骨质疏松症等多种自身免疫性疾病及其它疾病如肿瘤等进行鉴别，值得临床医师引起重视。

参考文献

中华医学会风湿病学分会.AS诊断及治疗诊治指南[J].中华风湿病学杂志.2010，14（8）：557-559 DOI： 10.3760/cma.j.issn.1007-7480.2010.08.012

Sirac C，Bridoux F，Essig M，et al.Toward understanding renal Fanconi syndrome： Step by step advances through experimental models[J].Contrib Nephrol.2011，169：247–261.DOI： 10.1159/000313962.

李世军，药物导致的范可尼综合征[J]肾脏病与透析肾移植杂志.2004，13 （1） ：78-81.

Choudhury D， Ahmed Z， Drug-associated renal dysfunction and injury[J]

Nat Clin Pract Nephrol.2006，2：80–91.DOI：10.1038/ncpneph0076

Wang XB， Zhu XC， Huang XY， et al.Fanconi syndrome due to prolonged use of low-dose adefovir.J Res Med Sci.2015 Apr；20（4）：416-9.

王莉，慕宏杰，秦富波，等.慢性乙型肝炎患者长期应用阿德福韦酯引起范可尼综合征1例[J/CD].中华临床医师杂志：电子版，2012，6：4150-4152.

Tanaka M，Suzuki F，Seko Y，et al.Renal dysfunction andhypophosphatemia during long-term lamivudine plusosteomalacia in a post-liver transplant patientreceivinghepatitisB[J].JGastroenterol，2013，49（3）：470-480.DOI：10.1007/s00535-013-0779-0.

李世军，章海涛.低磷血症[J].肾脏病与透析肾移植杂志.2006，15：457-462

Wang BF，Wang Y，Wang BY，et al，Osteomalacia and Fanconi's syndrome caused by long-term low-dose adefovir dipivoxil[J]Clin Pharm Ther.2015 Jun；40（3）：345-8.DOI：10.1111/jcpt.12259.Epub 2015 Feb 27.