2型糖尿病认知功能障碍与BDNF、胰岛素抵抗的相关性研究

欧 艺 连勇军 赵亚丽

众所周知，作为人口大国，中国已成为全球糖尿病发病率最高的国家之一[1]。 糖尿病病程越长，累及全身各系统，例如视网膜、心脑血管、周围神经、肾脏等器官的并发症发病率越高， 而我们对这些并发症的研究已日益成熟。 近年来，随着人们平均寿命的延长和老龄化加速，糖尿病相关认知功能障碍作为威胁2型糖尿病患者的另一新型并发症正日渐受到医学界的重视， 主要表现为学习、理解和记忆能功减退，思维缓慢，语言、判断等处理信息能力下降，甚至可使患者生活自理能力下降[2]。 高血糖、胰岛素抵抗、脑源性神经营养因子(Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF)等因素可能参与2型糖尿病相关认知功能障碍的发生。本文旨在通过国际通用的认知评估量表对胰岛素抵抗及2型糖尿病患者的认知功能进行评定，并检测其血清 BDNF浓度以进一步探讨胰岛素抵抗、 BDNF与认知功能障碍三者之间的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

随机选择2013年9月—2016年9月深圳市宝安区福永人民医院体检健康人员和内分泌科2型糖尿病住院患者共100名，男性48例，女性52例，平均年龄(64.35±5.21)岁，其中2型糖尿病患者56名，超重或肥胖41名，高甘油三酯血症35例，低高密度脂蛋白血症14例,分为T2DM组(n=56)和对照组(n=44)。

1.1.1 糖尿病诊断 均符合世界卫生组织(WHO)1999年制订的糖尿病诊断标准，即有糖尿病临床症状伴随机血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或糖耐量试验中2 h血糖≥11.1 mmol/L。 排除标准： ①1型糖尿病；②2周内发生过糖尿病急性并发症或严重并发症； ③3个月内出现过低血糖或低血糖反应； ④继发型糖尿病； ⑤妊娠期糖尿病。

1.1.2 胰岛素抵抗综合征 以中华医学会糖尿病学分会的 “胰岛素抵抗综合征” 作为诊断标准，即： ①肥胖或超重： 体重指数(BMI)≥25.0 kg/m2或腰臀比(男>0.90，女>0.85)； ②空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/ L，糖耐量试验2 h血糖≥7.8 mmol/ L或已明确为糖尿病并接受药物或胰岛素降糖治疗者；③血压：收缩压/舒张压≥135/85 mmHg，或已确诊高血压并行降压治疗者； ④空腹血甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L， 和(或)空腹血高密度脂蛋白(HDL-C)(男<0.9 mmol/L， 女<1.0 mmol/L)； 以上4项标准中符合3项及以上者可诊断[3]。

1.1.3 认知功能障碍 所有研究对象均采用中文版蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessmert， MoCA)量表进行认知功能评分，主要评估语言、注意、抽象、命名、定向、延迟回忆等项目，总分共30分，≥26分为正常，<26分为认知功能障碍(MCI)，测试时间为10 min。 排除标准： ①既往有精神障碍、神经性疾病、急性脑血管病史、颅脑外伤等可引起认知功能改变的中枢性疾病；②糖尿病酮症酸中毒昏迷和(或)高渗性昏迷史； ③酒精依赖及正在服用可影响认知功能药物者[4]。

1.2 方法

1.2.1 一般临床资料 制定表格收集所有研究对象资料，包括年龄、性别、身高、体重、文化程度、职业、烟酒史、糖尿病病程等资料，根据身高与体重计算体重指数(BMI)，并进行内科体检，包括神经系统检查。

1.2.2 常规生化指标检测 所有研究对象空腹10 h后检测静脉血浆空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、肝肾功能、甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等生化指标。

1.2.3 胰岛素抵抗(IR)水平评估 根据胰岛素抵抗指数稳态模型(Homeostasis Model of Assessment for Insulin Resistence Index， HOMA- IR)评估 IR程度， HOME- IR=空腹血糖(FBG) ×空腹胰岛素(FINS)/22.5。

1.2.4 BDNF检测 所有研究对象均于清晨8时抽取空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测 BDNF， ELISA试剂盒购自RD生物公司。

2 结果

2.1 T2DM组和对照组一般情况及生化指标比较

将两组一般情况和生化检验指标进行比较，可见体重指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)组间差别，差异有统计学意义(P<0.05)，而年龄、性别、总胆固醇组间相比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

组别年龄性别BMIDBPSBPFBGHbA1cTGTCLDL-CHDL-C岁男女kg/m2mmHgmmHgmmol/L%mmol/Lmmol/Lmmol/Lmmol/LT2DM组63.75±4.12302627.58±2.1780.59±9.89158.77±12.137.45±3.817.97±2.603.57±0.895.66±1.323.45±0.371.12±0.59对照组64.05±6.34182624.37±3.3478.72±8.44137.42±13.675.37±2.706.33±2.892.01±0.334.82±0.992.72±1.031.07±1.03t/20.4750.0652.5151.8072.087-4.235-4.4501.9521.2471.8991.753P>0.05>0.05<0.01<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05>0.05<0.05<0.05

2.2 T2DM组和对照组认知功能和BDNF水平差异比较

T2DM组的视觉、注意力、视空间、语言和延时记忆得分均明显低于对照组(P<0.05)，T2DM组的血BDNF低于对照组(P<0.01)，均有统计学意义，见表2。

2.3 T2DM组的BDNF、HOMA-IR与MoCA认知功能评分的相关性分析

以MoCA评分作为因变量，以T2DM组的血清BDNF、HOMA-IR为自变量，进行多元线性回归分析，结果示BDNF、HOMA-IR和MoCA评分存在明显统计相关性(F=30.977，P<0.01)，其标准回归系数分别为0.410(P=0.004)和0.324(P=0.006)。见表3。

组别例数VBATTDLMIMLFBDNF/ng·mL-1T2DM组564.10±0.572.54±0.394.17±0.582.35±0.481.77±0.2810.89±6.28对照组444.62±0.672.77±0.514.89±0.583.10±0.482.54±0.285.27±2.67t1.7782.2121.9282.6762.69813.787P<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.01

表3 T2DM组BDNF、HOMA-IR与认知功能评分的相关性分析

3 讨论

本研究结果提示，BDNF、胰岛素抵抗指数和认知功能水平呈负相关，因此，两者被认为是导致2型糖尿病认知功能障碍的危险因素，其中，尤以对患者认知功能、注意力、视空间、语言和延时记忆的影响最为突出。T2DM组血BDNF水平明显低于对照组，提示血BDNF水平与糖代谢之间的关系密切相关，主要机制可能是高血糖可抑制BDNF的转运。

近年来，越来越多的实验研究证明胰岛素不仅在能量代谢方面有着重要的作用，它同时也是一种神经营养因子，通过大脑里的胰岛素受体，调节中枢神经系统的葡萄糖代谢，对学习和记忆等认知功能也有着非常重要的作用[5]，而胰岛素抵抗时所致的高胰岛素血症和胰岛素信号传导异常可能是导致2型糖尿病患者认知功能降低的主要原因[6]，其机制可能是通过影响大脑组织神经生理功能，加速大脑老化，进而促进认知功能的发展。与此同时，胰岛素抵抗患者存在糖、脂肪、蛋白质等代谢障碍[7]，可对大脑神经递质释放、信号传导、脑组织有氧代谢等造成负性影响。糖尿病对大脑的影响是广泛的，但因为胰岛素受体主要分布于大脑皮质、海马等区域，所以2型糖尿病患者一旦出现认知功能损害，又以记忆力、注意力和执行功能受损为甚。BDNF，与胰岛素一样，是重要的神经营养因子，在神经元生长、增殖和分化方面起着重要的作用，并可调节突触从而影响学习和记忆功能。有相关研究资料显示，对存在胰岛素抵抗患者进行干预治疗后可出现BDNF表达上调现象[8]，这反映了糖尿病与BDNF合成存在关联性。

综上所述，高血糖、高血压、脂代谢、胰岛素抵抗、BDNF等因素被认为是可能造成糖尿病患者认知功能障碍的综合原因，但具体病理生理机制目前仍需进一步探讨。糖尿病的依从性在患者的诊疗、并发症防治上起着不可忽视的作用，一旦出现认识功能障碍，对糖尿病患者的自我管理水平会产生不良影响，以致血糖控制效果欠佳，可直接导致其急性并发症和远期并发症的发病率明显上升。T2DM导致的认知功能障碍是一个长期的、慢性的、多因素参与的过程，当疾病发展至后期，其所造成的损害将难以逆转，本研究中涉及的影响因素尚未够全面，且在防治方面仍需行进一步研究。

参考文献

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