高压氧在组织和皮瓣移植中的应用进展

刘笑，吴楠楠，刘青乐

(海军军医大学附属长海医院,上海 200433)

在分类上，组织移植和皮瓣移植截然不同，组织移植依赖于伤口床的血运重建；皮瓣由皮肤及附着的皮下脂肪组织形成，有固有的血液供应。组织或皮瓣移植常出现血运障碍、皮瓣撕脱、感染等并发症，这些并发症增加了治疗成本及住院时间。有证据表明，高压氧能够增加复合移植组织生存的可能性和有效性，改善皮肤移植的结局，提高皮瓣存活率。高压氧辅助治疗获益的机制有多种，包括超氧化、成纤维细胞增生、胶原沉积和血管生成。动物试验已经证明了其中的一些机制，包括高压氧治疗后血管的数量、大小和生长距离增加等。同样，临床研究也发现，高压氧辅助治疗多种组织和皮瓣移植的良好效果。

1 高压氧在组织及皮瓣移植中的作用机制

缺氧是皮瓣移植失败的潜在因素。研究表明在移植失败的皮瓣中，用Licox导管PO2探针仪连续测定体液和组织氧分压，在30 min内，体液和组织氧分压减少10 mmHg或低于10 mmHg。高压氧辅助治疗可以提升皮瓣组织内氧分压、氧溶解量，使得氧扩散梯度增加，吸氧的弥散半径由常压水平时的30 m升至100 m，有利于血浆中的氧输送到受损组织，显著改善移植皮瓣尤其是皮瓣边缘区因血供不足出现的持续性乏氧状态[1]。

高压氧提高皮瓣组织血氧含量，有助于改善毛细血管通透性和减轻组织水肿、组织微循环压迫，并加速血管内皮细胞、上皮细胞高度分裂增殖及毛细血管增生，促进侧支循环形成，进而减轻静脉回流障碍[2]。

尽管缺血后血流恢复，缺血再灌注(IR)导致的组织和微血管损伤，同样影响游离皮瓣的存活。其特征是活性氧损伤、微血管收缩和中性粒细胞黏附、浸润。高压氧治疗IR损伤，可引起抗氧化系统上调，以及减少氧自由基引起的脂质过氧化。采用带蒂的大鼠骨骼肌皮瓣移植模型证明，高压氧通过NO抑制中性粒细胞CD18表面分子黏附于内皮细胞，减轻IR损伤[3]。因此，高压氧通过调节炎性介质表达、脂质过氧化反应、细胞能量供应以及组织微循环等一系列作用，减少皮瓣IR损伤，避免皮瓣组织失活情况的发生。

组织的愈合需要成纤维细胞和胶原合成功能来维持，高压氧对组织氧分压的改善作用刺激成纤维细胞合成、胶原基质生成，对促进创面毛细血管、肉芽组织再生及加速创面愈合均有重要意义[4～6]。研究已证明，高压氧可通过上调血管内皮生长因子(VEGF)的转录和翻译促进创面新生血管的生长。VEGF通过诱导内皮细胞亚型一氧化氮合酶的表达而增强NO的合成，NO对血管的效应是高压氧改善移植组织及皮瓣的另一机制[7]。高压氧能使血管收缩，拮抗缺血后反射性血管舒张，降低了组织液压，并通过对组织液的重吸收，减轻水肿和改善整体血流分配。

综上，高压氧能通过增加氧张力，提高成纤维细胞活性和胶原合成，促进血管生成；改善循环动力学、减轻水肿、减轻IR损伤等机制促进组织及皮瓣移植存活率。对于缺血缺氧组织，组织氧的增加是高压氧的短期效应，增加VEGF和随后相关的细胞间的相互作用是一个长期的有利影响。高压氧还抑制创伤局部厌氧菌及需氧菌的生长，增加白细胞吞噬性及趋化能力，与抗生素联合可有效抑制创面感染；高压氧使得血液黏稠度显著下降，可减少皮瓣内微血栓形成及皮瓣感染坏死的发生。

2 高压氧在组织移植及皮瓣移植中应用的动物试验

Zamboni等[8]用大鼠轴型皮瓣移植试验，发现高压氧通过提高远端微血管灌注，提高了缺血期间皮瓣存活率。梁芳等[9]通过建立腹部带蒂移植皮瓣动物模型，探讨高压氧辅助治疗对大鼠IR损伤炎症反应的影响，证明高压氧预处理可使皮瓣移植术后大鼠中性粒细胞弹性蛋白酶、高迁移率蛋白B1水平降低，减轻移植术后IR损伤造成的炎症反应，提高皮瓣成活率。李雅娟等通过构建腹部带蒂移植皮瓣动物模型，得出高压氧预处理可通过降低皮瓣移植术后大鼠IL-23水平减轻IR损伤的炎症反应。

皮瓣形成后的早期主要依靠蒂部血液循环供应来维持其活力。因此，为确保复合移植组织的成功，皮瓣的最大尺寸一般限制在1.5 cm以内，如果超过一定的尺寸，皮瓣远端可能会出现血运障碍或坏死。然而，对于外伤性撕脱伤、狗咬伤等导致的大面积软组织损伤，需要大尺寸的皮瓣来修复，但是因其代谢的需求限制了皮瓣的生存。如前所述，高压氧辅助治疗能提高血浆中溶解氧量，来满足较大皮瓣的代谢需要。为了探讨高压氧对不同尺寸皮瓣的影响，Li等[10]构建了直径为0.5、1和2 cm的兔耳廓复合移植物模型，3周时高压氧辅助治疗的2 cm皮瓣生存率比对照组增加了35%，对于较小的皮瓣，高压氧并未获益，高压氧可能会提高较大皮瓣生存的可能性。皮瓣移植的成功也受其长宽比例的影响，任意皮瓣长与宽的比例一般不宜超过2∶1，面颈部由于血液循环良好，长宽比例可增至2.5～3∶1，但是这些皮瓣也最容易因缺血导致移植失败。Nemiroff等[11]对高压氧在大鼠皮瓣移植中的作用进行了研究，结果显示接受高压氧辅助治疗4 h的皮瓣，生存率增加了22%。Jurell等[12]利用大鼠皮肤皮瓣模型,结果证明术后立即行高压氧治疗，皮瓣成活的面积是对照组的2倍，如果延迟24 h给予高压氧，则不会增加皮瓣成活面积，这个发现强调高压氧辅助治疗的时间依赖性，若发现皮瓣移植失败应尽快启动高压氧辅治疗。其他研究证明了高压氧在患有血管功能不全的带蒂皮瓣中的关键作用。显微吻合术后静脉血栓引起的静脉淤血是游离组织移植术后最常见的早期并发症，也可能发生在有机械性阻碍的带蒂皮瓣中。Lozano等[13]证明高压氧结合水蛭吸血疗法使得静脉淤血的皮瓣生存率达到67%。Ulkür等[14]将40只雄性Wistar大鼠分为四组，分别为不同类型的血管状态。另外40只雄性Wistar大鼠，也被分成4组，以同样的方式重建，但应用高压氧辅助治疗。用激光多普勒流量计对其结果进行评估，并对皮瓣存活组织的长度进行估计。在使用Kruskal-Wallis测试的评价中，四个未应用高压氧治疗组的生存组织长度和平均血流速度差异有统计学意义。采用Mann-Whitney检验，不同类型的高压氧治疗组和未治疗组间皮瓣组织存活长度的差异有统计学意义。这一发现表明，高压氧治疗增加了各种血管功能不全的轴向皮瓣的生存长度和平均血流速度。然而，这种效应在动脉功能不全的情况下是最大的。

3 高压氧在组织移植及皮瓣移植中应用的临床研究

鉴于高压氧的辅助治疗在动物试验研究中取得的成功，在用于治疗受损的组织及皮瓣存活方面，科学家们也进行了多项临床研究。Perrins等[15]对断层皮片移植的患者进行了一项前瞻性的对照研究，术后这些患者或用传统方法治疗或置于2ATA 100%氧(每天两次共2 h、治疗3 d)，结果高压氧治疗组24例患者效果显著，移植组织有92%的面积存活，而对照组仅63%；高压氧治疗组64%患者痊愈，而对照组仅17%。但是，这项研究没有说明进行皮瓣移植患者的病因(选入对照组的病例移植成功率可能较低)；此外，没有控制皮瓣移植组织的厚度(作者特别注意到厚皮瓣移植成功率高)。

对文献的回顾表明，关于使用高压氧辅助治疗受损皮肤移植的证据较少。这可能是由于我们提高了对于创面床准备以及对影响伤口床潜在因素的认识，包括软组织损伤、细菌污染、四肢伤口周围血管疾病、长期使用类固醇等。此外，用于切割皮瓣器械精确度的改进。总的来说，临床医生现在能非常敏锐地诊断出伤口床是否适合进行组织及皮瓣的移植，也并不是任何常规的皮瓣手术都需要使用高压氧。高压氧在某些特定伤口(例如，辐射损伤或糖尿病患者软组织伤)的组织及皮瓣移植是有益的

回顾性临床研究再次证实了高压氧在治疗皮瓣移植方面的重要性。Roje等[16]进行了一项回顾性队列研究，对388例战伤重建患者进行高压氧辅助治疗后的疗效评价，对照组的皮瓣移植失败率高于高压氧治疗组(分别52%和23%)，对照组的皮瓣坏死率也高于高压氧治疗组(分别为51%和15%)。李香卿等[17]对29例足跟部游离皮瓣移植后在常规治疗的基础上采用高压氧辅助治疗，收到较为满意的效果。高压氧组存活率为96.6%，高于对照组的75.0%。最近，Larson等[18]进行了一项回顾性研究，对15例皮瓣重建术失败后患者给予高压氧治疗，11例皮瓣修复成功，7例好转，4例完全治愈。作者指出，患者的依从性和高压氧预处理与预后相关。另一项最近的回顾性研究显示，在成功挽救75.7%失败皮瓣或皮肤移植中高压氧治疗占30%。Qing等[19]回顾性报道了4例耳廓复合组织移植鼻尖成形术后，立即启动高压氧治疗，所有患者成功治愈。Copeland-Halperin等[20]提供了2016年的1例病例报告，患者行保留乳头的乳房切除术及术后放疗，同时给予双边硅酮弹性组织扩张器和使用SERI手术支架植入重建后双侧皮瓣缺血，立即行高压氧辅助治疗后挽救了重建组织。Zhou等[21]的一篇系统综述，总结了高压氧对组织及皮瓣移植的辅助治疗作用，其中包括23个临床试验(16个对照试验和12个随机对照试验)，纳入957例高压氧治疗的皮瓣移植患者和583例对照组患者。研究结果显示，高压氧辅助治疗的患者中存活率为62.5%～100%，对照组为35.0%～86.5%，特别是在术后72 h内开始给予高压氧，效果更加显著。

4 展望

动物研究表明，高压氧治疗有益于组织及皮瓣移植。临床研究支持这一观点，但仅限于病例报告和回顾性研究。因此，需要进一步的随机对照研究、多中心前瞻性临床研究及成本分析，比较高压氧在组织移植及皮瓣移植中的辅助治疗作用。目前，重要的是利用临床症状快速诊断皮瓣及移植物是否存活，纠正任何可逆的机械原因，如果没有机械性病因，移植物仍不能存活，迅速给予高压氧或许能够挽救移植组织及皮瓣。

参考文献：

[1] Kamolz LP, Giovanoli P, Haslik W, et al. Continuous free-flap monitoring with tissue-oxygen measurements: three-year experience [J]. J Reconstr Microsurg， 2002，18(6):487-491.

[2] 何继东,伍晓华,刘莉,等.高压氧辅助治疗糖尿病足溃疡的系统评价[J].中国循证医学杂志,2014,14(12):1476-1481.

[3] Li EN, Menon NG, Rodriguez ED， et al. The effect of hyperbaric oxygen therapy on composite graft survival [J]. Ann Plast Surg， 2004，53(2):141-145.

[4] 杨永萍,巩立国,臧红艳,等.高压氧综合治疗乳腺癌术后缺血皮瓣64例疗效分析[J].中华航海医学与高气压医学杂志,2015,22(2):150-151.

[5] 孙中建,孙尚峰,刘晓晨,等.高压氧应用于指背筋膜蒂岛状皮瓣移植术的疗效观察[J].实用手外科杂志,2015,29(2):176-178.

[6] 和艳红,王娟.负压封闭引流与高压氧对跟骨骨折术后皮瓣愈合的影响[J].中华航海医学与高气压医学杂志,2014,21(6):412-414.

[7] Hood JD, Meininger CJ, Ziche M, et al. VEGF upregulates ecNOS message, protein, and NO production in human endothelial cells[J]. Am J Physiol, 1998,274(2):1054-1058.

[8] Zamboni WA, Roth AC, Russell RC, et al. The effect of hyperbaric oxygen on reperfusion of ischemic axial skin flaps: a laser Doppler analysis[J]. Ann Plast Surg, 1992,28(4):339-341.

[9] 梁芳,高春锦,刘雪华.高压氧预处理对皮瓣移植术后大鼠缺血再灌注损伤炎症反应的影响[J].中华航海医学与高气压医学杂志,2012,19(3):176-179.

[10] Li EN, Menon NG, Rodriguez ED, et al. The effect of hyperbaric oxygen therapy on composite graft survival[J]. Ann Plast Surg, 2004,53(2):141-145.

[11] Nemiroff PM, Merwin GE, Brant T, et al. Effects of hyperbaric oxygen and irradiation on experimental skin flaps in rats[J]. Otolaryngol Head Neck Surg， 1985，93(4):485-491.

[12] Jurell G, Kaijser L. The influence of varying pressure and duration of treatment with hyperbaric oxygen on the survival of skin flaps. An experimental study[J]. Scand J Plast Reconstr Surg, 1973,7(1):25-28.

[13] Lozano DD, Stephenson LL, Zamboni WA. Effect of hyperbaric oxygen and medicinal leeching on survivalof axial skin flaps subjected to total venous occlusion[J]. Plastic Reconstr Surg, 1999,104(4):1029-1032.

[14] Ulkür E, Yüksel F, Acikel C, et al. Effect of hyperbaric oxygen on pedicle flaps with compromised circulation [J]. Microsurgery, 2002,22(1):16-20.

[15] Perrins DJ. Influence of hyperbaric oxygen on the survival of split skin grafts[J]. Lancet, 1967,289(7495):868-871.

[17] 李香卿,解杰梅.高压氧综合治疗足跟部游离皮瓣移植术后29例疗效观察[J].中华航海医学与高气压医学杂志,2015,22(5):400-401.

[18] Larson JV, Steensma EA, Flikkema RM, et al. The application of hyperbaric oxygen therapy in the management of compromised flaps[J]. Undersea Hyperb Med, 2013,40(6):499-504.

[19] Qing Y, Cen Y, Chen J, et al. Reconstruction of a large through-and-through defect of the nasal tip using a modified auricular composite graft[J]. J Craniofac Surg， 2015，26(2):382-383.

[20] Copeland-Halperin LR, Bruce SB, Mesbahi AN. Hyperbaric oxygen following bilateral skin-sparing mastectomies: a case report [J]. Plast Reconstr Surg Glob Open， 2016，4(4):e680.

[21] Zhou YY, Liu W, Yang YJ, et al. Use of hyperbaric oxygen on flaps and grafts in China: analysis of studies in the past 20 years[J]. Undersea Hyperb Med， 2014，41(3):209-216.