胆道金属裸支架与125I粒子支架治疗恶性胆道梗阻的疗效对比：一项单中心前瞻性研究

周 广， 肖恩华，尚全良， 陈 柱，马 聪， 陈翔宇， 罗建光，朱 晖， 张子曙

恶性胆道梗阻是指由于各种恶性病变直接或间接侵犯胆道，造成胆汁排泄不畅甚至完全堵塞的胆道机械性梗阻。恶性胆道梗阻起病隐匿，且缺乏灵敏的诊断方法，因此早期诊断非常困难。较常见的病因有胆管癌、胆囊癌、胰头癌、十二指肠乳头癌、肝癌及转移癌等［1-2］。对于恶性胆道梗阻的患者，应尽可能以外科手术的方式根除病因［3］。但是上述部位恶性肿瘤起病隐匿，就诊时肿瘤往往已发展至晚期，外科根治性切除率仅为10%～20%［4］。对于已失去手术机会的患者而言，经皮肝穿刺胆道引流（PTCD）联合支架成形术是治疗恶性胆道梗阻的常用姑息性治疗方案。普通金属支架已在临床广泛应用于恶性胆道梗阻患者，并且近期疗效确切［5］。目前已有大样本动物实验及临床数据证实了125I粒子支架的安全性及有效性［6-9］，本研究旨在比较普通金属支架与125I粒子支架在治疗恶性胆道梗阻方面的疗效。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 临床资料 本研究为单中心研究，是由东南大学附属中大医院125I粒子内照射胆道支架治疗恶性胆道梗阻的全国多中心随机对照临床研究的一部分，本研究所有病例均来自中南大学湘雅二医院放射介入科。本研究内容及方法经湘雅二医院伦理委员会审核通过（审批号：（2013）伦审科第10号）。所有参与者均于术前签署知情同意书。将2015年5月—2016年9月治疗的32例恶性胆道梗阻患者相关资料上报至随机对照试验中心组织（东南大学附属中大医院滕皋军团队），由其统一按随机原则进行分组（采用完全随机的方法，用计算机生成随机号，按照病例与中心联系后确定入组的先后顺序获得随机号后确定进入观察组或对照组），结果行普通胆道金属裸支架植入者（对照组）21例，行胆道放射性125I粒子支架植入（观察组）11例，两组病例基本资料见表1。

1.1.2 设备及材料 数字减影血管造影机（GE Optima CL 323i）、高压注射器（M340639）、碘海醇（350）、 肝素 0.9%NaCl溶液、2～10 mL 各型注射器。穿刺及引流器械：经皮肝穿刺胆道引流套管针及导入系统（COOK美国）、Terumo超滑导丝、Amplatz超硬导丝、球囊导管、5 F Cobra导管，引流导管和胆道支架由南京微创医疗提供，支架长度40～80 mm，支架直径常用为6～10 mm。125I粒子（中国原子能科学研究院提供，半衰期59.6 d，单个粒子最大辐射半径1.7 cm、放射性活度为0.6～0.8 mCi）。

表1 两组病例基本资料对比 例/%

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 所有患者均在术前签署知情同意书，并于术前24 h及术后3 d预防性使用抗生素。手术先行PTCD术，放置外引流或内外引流管引流胆汁，待患者黄疸部分消退及一般情况好转后（约7 d），再行经PTCD引流管造影及支架植入。

1.2.1.1 对照组手术方法：通过PTCD引流管引入导丝，操作导丝通过胆道狭窄或闭塞段进入十二指肠，通过导丝引入导管，退出导丝后造影，明确胆道梗阻长度及位置，选择合适尺寸的金属裸支架，引入超硬导丝及球囊导管，扩张胆道梗阻段，然后通过超硬导丝送入支架推送系统，在DSA透视下确定支架锚定点并释放支架，支架两端均需超过梗阻段至少1 cm，见图1。

图1 男，75岁，胰腺癌并梗阻性黄疸入院，支架植入过程在DSA引导下行PTCD+胆道支架植入术

1.2.1.2 观察组手术方法：①放射性粒子，采用中国原子能科学研究院反应堆工程研究设计所生产的125I粒子，产品呈圆柱状，长度为4.8 mm，直径为0.8 mm。②采用北京天航科霖科技发展有限公司的计算机辅助治疗计划系统（TPS），对患者上腹部CT图像上引起胆道梗阻对肿块进行三维立体显示，根据肿块的大小及形状计算所需125I粒子的数量。根据计算结果将所需125I粒子有规则的嵌入胆管内照射支架（南京微创医疗科技有限公司），制成125I粒子支架，粒子间距在10～15 mm，要求粒子照射野须覆盖病灶远近两端。将125I粒子支架压缩至胆道支架释放器内。③通过PTCD引流管引入导丝，操作导丝通过胆道狭窄或闭塞段进入十二指肠，通过导丝引入导管，退出导丝后造影，明确胆道梗阻长度及位置，选择合适尺寸的粒子支架，引入超硬导丝及球囊导管，扩张胆道梗阻段，然后通过超硬导丝送入125I粒子支架推送系统，在DSA透视下确定支架锚定点并释放125I粒子支架，要求125I粒子支架两端均超过病变1 cm，再经超硬导丝送入普通金属裸支架，将金属裸支架套入125I粒子支架内并释放，要求裸支架长于125I粒子支架，裸支架两端均需超过125I粒子支架。见图2。

图2 男，68岁，因胆囊癌侵犯胆总管致梗阻性黄疸DSA引导下行PTCD+胆道粒子支架植入过程

1.2.2 术后处理及观察指标 两组患者术前即时和术后3 d均予以抗生素治疗预防感染以及保肝、调节水及电解质平衡等对症支持治疗。术后密切观察外引流管每天的引流量、引流液体颜色，定期用0.9%NaCl溶液冲洗引流管，保持引流管通畅。本次研究的观察指标：①检测术前及术后1个月总胆红素（TIBL）、直接胆红素（DBIL）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA19-9）指标，进行比较。②观察并比较两组术后并发症发生情况，PTCD术后常见并发症包括胆道出血、胆汁漏、胰腺炎、胆道感染、气胸及支架移位等。③随访支架通畅时间及患者生存时间，支架通畅时间定义为自支架植入至支架再次狭窄（经DSA造影、CT、MRI或B超证实）或患者死亡或末次随访时间；患者生存时间定义为自支架植入至患者死亡或末次随访时间。

1.2.3 随访 随访期为5～21个月，采用电话联系及门诊复查等方式，随访时间截止于2017年2月。随访方式为所有患者术后1个月返院复查血清TIBL、DBIL、CEA、CA19-9 指标及支架开通情况，之后每3～6个月随访1次，随访内容包括患者胆道梗阻相关症状及体征变化情况以及肝肾功能、腹部CT、MRI或者B超检查结果等。

1.3 统计学方法

数据资料使用SPSS软件23.0版本进行处理，计量资料用（x±s）表示，正态分布计量资料组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验，非正态分布计量资料采用秩和检验，计数资料采用例（%）表示，计数资料间比较采用卡方检验，1＜理论频数＜5采用连续校正卡方检验，理论频数＜1采用Fisher确切概率法，支架通畅时间及患者生存时间采用Graphpad7.0绘制曲线，并用Logrank检验进行比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效比较

两组患者术后1个月血清TIBL、DBIL指标，两组比较差异没有统计学意义，CEA、CA19-9指标，两组比较差异有统计学意义。观察组术后1个月支架通畅率为100%，对照组为90.5%。观察组术前及术后 1 月血清 TIBL、DBIL、CEA、CA19-9 指标比较，差异有统计学意义。对照组术前及术后1个月血清TIBL、DBIL指标比较，差异有统计学意义，而CEA、CA19-9指标比较，差异无统计学意义，见表2～4。

表2 两组患者术后1个月生化指标及支架通畅率比较 x±s

表3 观察组患者术前及术后生化指标比较x±s

表4 对照组患者术前及术后生化指标比较x±s

2.2 远期疗效比较

观察组患者3、6、9、12个月支架通畅率分别为100%、72.7%、18.2%、18.2%，对照组分别为23.8%、4.8%、0%、0%，两组支架通畅率比较3、6个月差异有统计学意义（P＜0.05），9和12个月差异没有统计学意义（P＞0.05）。术后放射性125I粒子支架组中位通畅时间及平均通畅时间（5.83个月，7.55个月）均长于普通金属胆道支架组（2.23个月，2.53个月），差异有统计学意义（t＝2.879，P＝0.015＜0.05），支架通畅时间比较如图3。

2.3 生存时间的比较

对照组中位生存时间及平均生存时间分别为4.57个月、5.79个月，观察组分别为12.43个月、12.00个月，观察组生存时间显著长于对照组，两组生存时间比较，差异有统计学意义（χ2＝4.791，P＝0.029＜0.05）。绘制生存时间曲线如图3所示。

图3 两组支架通畅时间曲线和生存时间曲线

3 讨论

恶性胆道梗阻所致梗阻性黄疸是临床常见疾病，是由多种恶性疾病侵犯胆道系统导致胆道机械性梗阻而引起的黄疸。目前治疗的方式主要有外科手术、PTCD及支架植入术、内镜下胆道引流（ERCP）及支架植入术。早期应以根治性外科手术为首选治疗方法［3］，但外科手术创伤大、术后并发症多，另外恶性胆道梗阻发病隐匿，患者入院后恶性肿瘤往往已发展至中晚期，外科手术已无法行根治性切除。因此，临床上恶性胆道梗阻以PTCD及支架植入术、ERCP及支架植入术等姑息性治疗为主。经皮肝穿刺胆道引流及支架植入术通过微创的方法迅速解除胆道梗阻，改善黄疸、腹痛以及皮肤瘙痒等临床症状，防止梗阻性黄疸导致的肝功能衰竭，达到提高患者生活质量及延长患者生存期的目的，是安全有效的治疗方法［5］。虽然胆道引流及支架植入能有效缓解黄疸，但是普通支架对引起梗阻性黄疸的肿瘤没有任何治疗效果，随着肿瘤的进展，支架腔内或/和两端会因肿瘤的侵犯而狭窄或闭塞［10］。要解决支架再狭窄的问题，需要在解除胆道梗阻的同时积极治疗引起胆道梗阻的病因。这就需要在PTCD及支架植入的同时联合抗肿瘤治疗。

放射性125I粒子是微型低剂量粒子源，有效照射半径为15～20 mm，半衰期为59.6 d，可以低剂量对肿瘤细胞进行持续性照射，对肿瘤产生持续、强大的杀灭作用，靶区内剂量很高，周围正常组织受影响很小。黄克兢等［7］研究表明支架联合125I进行腔内放射治疗能有效延长支架通畅时间及患者的生存期，支架的中位通畅时间达19个月。国内滕皋军等［8］将胆道金属支架与125I内照射支架合为一体，制成125I粒子支架，简化了操作步骤，减少相关并发症，同时也证明了胆管内植入125I粒子支架的可行性与安全性。本研究中，观察组与对照组手术成功率及术后1个月内支架通畅率分别为100%、90.5%，短期疗效无明显差异，比较两组支架平均通畅时间及中位通畅时间，观察组达到7.5个月、5.8个月，对照组为2.5、2.2个月，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。两组平均生存时间及中位生存时间，观察组达到12.0个月、12.4个月，明显长于对照组的5.8个月、4.6个月（P＜0.05）。CA19-9及CEA是两项血清肿瘤标志物［11］，微量存在于正常人体血清中，CA19-9升高见于胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌和胃癌等恶性肿瘤［12］，CEA 升高常见于大肠癌、胰腺癌、胆管癌等肿瘤［13］，因此，本研究将 CA19-9和 CEA作为观察指标，其对胆管癌、胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断及病情变化监测有重要参考价值。本次研究发现，观察组患者在植入125I粒子支架1个月后CA19-9和CEA与术前相比均明显降低（P＜0.05），而植入普通金属裸支架的对照组术前及术后1个月两项血清肿瘤标志物含量比较差异无统计学意义（P＞0.05）。这间接证明胆道125I粒子支架的腔内照射在一定程度上控制了恶性肿瘤的进展，对延长支架通畅时间、提高患者生活质量及延长生存期有重要意义。

综上所述，胆道125I粒子支架对恶性胆道梗阻的疗效明显优于普通金属裸支架，经皮肝穿刺胆道引流配合胆道125I粒子支架植入为恶性胆道梗阻患者提供了一种安全、有效的新治疗方法，具有非常重要的临床应用价值。

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