乙肝特殊人群治疗研究新进展

杨春琼　张玲

【摘要】 乙肝特殊人群包括儿童、妊娠期妇女、乙型肝炎病毒（HBV）合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、HBV合并原发性肝癌（PLC）患者等，这些患者的抗HBV治疗越来越受到重视，本文就乙肝特殊人群的治疗作一综述。

【关键词】 乙肝治疗； 特殊人群； 研究新进展； 综述

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.9.094 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2018）09-0186-03

New Progress in the Treatment of Hepatitis B Special Population/YANG Chunqiong，ZHANG Ling.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（9）：186-188

【Abstract】 Hepatitis B special population including children，pregnant women，hepatitis B virus（HBV） with human immunodeficiency virus（HIV） infection，HBV patients with primary hepatocellular carcinoma（PLC），anti HBV therapy in these patients more and more attention，this article makes a summary on the treatment of hepatitis B in special populations.

【Key words】 Hepatitis B treatment； Special population； New research progress； Summary

First-authors address：Graduate School of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanning 530011，China

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。CHB包括乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阳性的CHB患者及HBeAg阴性的CHB患者。流行病学调查结果显示，我国原发性肝癌（PLC）患者乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率高达90%，而PLC主要在肝硬化基础上发生，提示长期HBV持续感染最终可导致肝硬化及PLC。本文所述的乙肝特殊人群包括儿童、妊娠期妇女、HBV合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、HBV合并PLC患者，这些患者由于其自身的特殊性，其抗HBV治疗越来越受到关注。

1 儿童乙肝患者

儿童是乙肝感染的易患人群，围生期感染HBV有90%及婴幼儿期感染HBV有25%～30%，最终可导致HBV持續感染，6岁以前感染HBV者约25%，成年后可进展至肝硬化及肝细胞癌。感染HBV的年龄与肝脏慢性化程度及疾病的发展密切相关，HBV感染年龄越小，肝脏慢性化程度及疾病的发展越严重，因此儿童患者的抗病毒治疗可以减缓成年后乙肝肝硬化及肝细胞癌的发生。

CHB可划分为4个期，免疫耐受期、非活动性CHB期、HBeAg阳性免疫活动期、HBeAg阴性免疫活动期[1]。儿童处于免疫耐受期通常不需要抗病毒治疗，免疫活动期及再活动期才需要抗病毒治疗。但迅速出现肝功能恶化、失代偿期肝硬化、急性肝功能衰竭、接受免疫抑制治疗或细胞毒性药物化疗的儿童乙肝患者必须立即予抗病毒治疗以阻止乙肝病情进展[2]。

2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》推荐可用于儿童患者抗HBV治疗药物：干扰素α（IFN-α）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）[3]。

儿童慢乙肝抗HBV治疗时可选用干扰素（IFN）抗病毒治疗，IFN的治疗年龄为2～17岁儿童患者，IFN-α用药剂量为每次3～6 MIU/m2，最大剂量为10 MIU/m2，每周3次；聚乙二醇干扰素α-2b（PEG-IFNα-2b）用药剂量为60 μg/m2，每周1次；聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFNα-2a）用药剂量为104μg/m2，每周1次。IFN用药疗程至少1年才可以获得更满意的疗效。IFN常见不良反应有发热、头痛、寒战、乏力、食欲减退、肌肉疼痛、关节痛等症状，不良反应通常在注射48 h后消失，少数可出现中枢神经系统、心血管系统、泌尿系统、造血系统损害等，甚至出现严重的过敏反应，由于儿童患者自身的特殊性，更需要密切监测IFN药物的副作用，以减少用药的风险。在肝功能迅速恶化、活动性肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭、对IFN过敏、严重心脏疾病、严重肝肾或骨髓功能不全、癫痫及中枢神经系统损害、正在接受或近期接受过免疫抑制或细胞素性药物化疗的儿童和合并自身免疫现象者则不适合干扰素抗病毒治疗，可以选择核苷（酸）类药物（NAs）抗病毒治疗。

LAM的治疗年龄为12～17岁儿童患者，用药剂量为

3 mg/（kg·d），最大剂量100 mg/d[4]。LAM的安全性及耐受性相对良好，仅有少数患者出现头痛，疲乏，全身不适，恶心呕吐及腹痛腹泻，个别可能出现肌酸磷酸激酶升高、血乳酸水平升高、胰腺炎，过敏反应，神经系统损害等，注意治疗用药过程的监测。由于LAM治疗1～3年耐药率分别为19%、49%与64%，2010年美国儿童慢乙肝治疗专家共识将LAM作为二线用药[5]。与LAM相比，EVT、TDF发生病毒耐药的风险更低，可优先考虑EVT、TDF抗病毒治疗。

ADV治疗年龄为12～17岁儿童患者，推荐治疗剂量为

10 mg/d。ADV安全性及耐受性相对良好，主要副作用为大剂量时可导致肾功能损害，但10 mg/d的治疗剂量对肾功能影响小，治疗期间注意定期监测血清肌酐水平以减少用药风险。ADV有可能导致低磷性血症、骨软化、乳酸酸中毒、胰腺炎、过敏反应的可能，如患者有骨折史或骨质疏松，注意治疗过程中进行骨密度检测。

ETV治疗年龄为2～11岁儿童患者，大于2岁儿童且体重大于10 kg的ETV初治儿童剂量：0.15 mg（10～11 kg），

0.2 mg（11～14 kg），0.25 mg（14～17 kg），0.3 mg（17～20 kg），

0.35 mg（20～23 kg），0.4 mg（23～26 kg），0.45 mg（26～30 kg），

0.5 mg（>30 kg）。大于2岁儿童且体重大于10 kg的ETV经治儿童剂量：0.3 mg（10～11 kg），0.4 mg（11～14 kg），0.5 mg（14～17 kg），

0.6 mg（17～20 kg），0.7 mg（20～23 kg），0.8 mg（23～26 kg），

0.9 mg（26～30 kg），1.0 mg（>30 kg）[1]。ETV可能会导致乳酸酸中毒、肾功能损害加重、过敏反应及停药后乙肝肝炎急性恶化的可能，因此治疗期间及治疗后均应密切监测用药的安全性。

TDF治疗年龄为12～17岁儿童患者，推荐剂量为300 mg/d。TDF的不良反应有肾功能损害、范可尼综合征、低磷血症、骨软化症、乳酸酸中毒、胰腺炎、过敏反应等，治疗过程应注意定期监测血清肌酐水平、血磷、血乳酸水平等。如患者有骨折史或骨质疏松风险时，必要时注意检测骨密度。

儿童使用NAs抗病毒治疗疗程为最少1年以上，若HBeAg阴性可能需更为长期的抗病毒治疗，若HBeAg及HBV DNA阳性实现了HBeAg血清转化和病毒抑制，还需巩固治疗最少6～12个月以上[2]。

NAs总体安全性和耐受性良好，但确有少见、罕见严重不良反应的发生，如乳酸酸中毒（可见于LAM、ETV）、肾功能不全（主要见于ADV）、低磷性骨病（主要见于ADV和TDF）等。因此，NAs在臨床应用前需仔细询问相关病史及注意用药的监测。

2 乙肝合并妊娠期妇女

乙肝合并妊娠期通常病情较重，特别是妊娠后期容易引起肝功能迅速恶化、肝衰竭、产后大出血，病死率高。妊娠期携带HBV会导致胎儿窘迫、胎儿宫内发育迟缓及早产儿、低出生体重儿的发生率增加[6]。HBV的主要传播途径之一是母婴传播，母婴传播包括宫内感染、围生期传播、分娩后传播。我国30%以上HBV携带者是由母婴传播所致，因此阻断母婴传播是预防HBV感染的有效措施[7]。

若患者妊娠期间乙型肝炎发作，转氨酶轻度升高需动态观察；若病情严重，可与患者沟通并取得患者同意后予TDF或替比夫定（LdT）抗病毒治疗。若使用IFN-α治疗，在抗病毒治疗期间意外妊娠，建议终止妊娠。若使用LAM、LdT、TDF抗病毒治疗，可继续目前治疗方案；若使用ADV、ETV，则需要换LdT、TDF继续妊娠期抗病毒治疗[2]。研究表明，LAM能够降低HBV母婴传播的风险，但长期应用耐药性高，从而增加HBV反弹风险，而LdT、TDF耐药率明显低于LAM，能够更有效地抑制病毒复制[8]。

研究表明，为进一步减少HBV母婴传播，若妊娠中后期HBV DNA >2×106 IU/ml，于妊娠第24周开始予TDF、LdT口服抗病毒治疗，TDF、LdT均可改善妊娠期肝功能，降低HBV DNA水平，提高阻断母婴传播的概率[9]。目前共识推荐抗病毒治疗的终止治疗时间为产后12周，并且在终止抗病毒治疗后密切监测肝炎发作的可能性[10]。

国内外指南及研究表明，高效价乙肝免疫球蛋白是否能够有效阻断乙肝病毒母婴传播的几率仍不明确以及母婴传播的风险主要发生在围分娩期，因此不推荐产前予注射高效价免疫球蛋白，推荐新生儿分娩后立即予注射高效价乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗[11-12]。

理论上HBV感染的孕妇乳汁可通过婴儿口腔、胃肠道皮肤破损及乳头皲裂等方式感染新生儿，但循证医学证据不足；更多研究证据表明，即使孕妇HBeAg阳性，正规予新生儿注射分娩后立即予高效价乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗预防后，不论孕妇HBeAg阳性或阴性，母乳喂养并未增加新生儿感染HBV的风险，新生儿均可母乳喂养[13]。

3 乙肝合并HIV感染

HBV合并HIV感染相对于单纯HBV感染患者发展至肝硬化、肝细胞癌、终末期肝病的速度更快；HBV合并HIV感染患者与单纯HBV感染患者治疗的最终目标一致，即防止病情进展，减少HBV合并HIV感染者相关并发症及病死率[14]。

HBV合并HIV感染，若暂无高效抗反转录病毒治疗（HAART）指征，如需治疗HBV而不需治疗HIV时，宜选用对HIV无作用的药物如IFN、ADV、EVT[15]。PEG-IFN用药疗程为，每周1次，疗程为48周；ADV或EVT，用药疗程为HBsAg（+）转为HBsAb（+）6个月以上停药，或达到HBeAg血清学转换6个月以上，或本身HBeAg（-）经治疗后HBeAb（+）6个月以上；达到足够疗程后，若未开始抗反转录病毒治疗（ART），需在密切监测前提下停用ADV、EVT[14]。治疗过程中应注意监测肝功能、乙肝两对半、HBV-DNA、药物副作用等，以评估抗病毒治疗的疗效以及减少用药风险。

我国2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》建议：对于HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴细胞≤500个/μl，则需开始针对艾滋病的ART，并选用至少有两种对HBV有抑制作用的药物，优先选用含有TDF加LAM或TDF加恩曲他滨（FTC）的方案[3]。对于此类患者均需长期抗HBV治疗，如擅自停药，停药后HBV复发可导致肝功能进一步损害及肝功能失代偿。如治疗过程中出现HBV复发需即刻加用原先抗HBV治疗药物。ART药物易导致转氨酶的升高，故用药中应注意监测肝功能，同时注意监测LAM可能出现的乳酸酸中毒，TDF可能出现的低磷性骨病、肾病、范可尼综合征、乳酸酸中毒。大量的安全数据表明FTC具有良好的安全耐受性，其不良反应与其他NAs相似，FTC治疗期间应密切监测患者血乳酸、血肌酐、肌酸激酶等[16]。

HBV合并HIV感染，单用LAM抗病毒治疗且未开始ART时，因易导致HIV耐药，故不可单独使用LAM抗HBV治疗。HBV合并HIV感染，单用EVT抗HBV治疗且未开始ART时，易导致LAM、FTC耐药，故不可单独使用EVT抗HBV治疗[17]。HBV合并HIV感染患者，联合使用抗病毒治疗药物能够更好地抑制病毒复制，降低耐药率的發生[18]。

4 乙肝合并PLC

PLC是指由肝细胞、肝内胆管上皮细胞或两者混合发生的恶性肿瘤。每年全世界新增PLC患者达62.6万人，每年中国PLC的死亡人数约占全世界PLC的死亡人数的51%，我国每年PLC病死率位居恶性肿瘤死亡原因第2位[19]。在我国，PLC患者中约90%有HBV感染的背景[20]。

外科手术切除、肝动脉化疗栓塞术、放射或消融治疗、生物治疗、化学治疗等易导致HBV复制活跃，HBV DNA水平升高会降低PLC治疗的疗效，因此抗HBV治疗可降低病毒载量及肿瘤复发转移率，提高患者生活质量及延长生存时间[21]。

HBV合并PLC患者在接受抗肿瘤治疗前，不管HBV DNA是否阴性，均应尽早予NAs抗病毒治疗，从而降低HBV DNA水平及防止HBV的再激活，从而提高抗肿瘤治疗疗效[22]。抗病毒治疗期间及治疗后相隔1个月检测HBV DNA均阴性，可根据目前疾病病情停用NAs抗HBV治疗或继续治疗6个月；若抗病毒治疗期间出现HBV DNA阳转或间隔2周检测HBV DNA均为阳性，则需NAs长期的抗HBV治疗；若原本HBV DNA阴性患者更需密切监测HBV DNA水平，防止HBV再复制激活[22]。HBV合并PLC患者，由于ETV或TDF长期治疗耐药率很低，若HBV DNA阳性优先推荐予ETV或TDF抗病毒治疗[3]。

虽然ETV和TDF长期治疗总体安全性和耐受性良好，但仍需注意监测用药的安全性。ETV和TDF主要不良反应为肾功能损害、低磷性骨病、乳酸酸中毒等，抗病毒治疗前均应检测肾功能，并注意定期监测肾功能[23]。HBV合并PLC患者行根治治疗后，予干扰素抗病毒治疗并不能降低术后复发率，但可能提高总体生存率[24]。

肝癌患者在治疗过程中可能伴随肝功能异常、腹水、黄疸、肝性脑病、消化道出血等并发症状，及时适当的应用保肝护肝、利胆药物及注意对症支持治疗，这样可以保护肝功能、提高治疗安全性、降低并发症、改善生活质量[25]。

参考文献

[1]徐莹，王卫彬，李湛东，等.《2015年美国肝病学会指南更新版：慢性乙型肝炎的治疗》摘译[J].临床肝胆病杂志，2016，32（2）：223-229.

[2]张鸿飞，朱世殊.儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗[J].中国实用儿科杂志，2015，30（5）：325-328.

[3]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）[J].临床肝胆病杂志，2015，31（12）：1941-1960.

[4]慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家委员会.慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识：2015年更新[J/OL].中国肝脏病杂志：电子版，2015，7（1）：115-122.

[5] Jonas M M，Block J M，Haber B A，et al.Treatment of children with chronic hepatitis B virus infection in the United States：patient selection and therapeutic options[J].Hepatology，2010，52（6）：2192-2205.

[6]唐梅.孕期合并乙型肝炎病毒感染对孕妇和新生儿的影响[J].中国热带医学，2010，10（1）：22，26.

[7]高志良.传染病学[M].第8版.北京：人民卫生出版社，2013：17-43.

[8]孙维会，马磊，郝岸华，等.替比夫定阻断乙型肝炎病毒母婴传播的效果与安全性评价[J].中华肝脏病杂志，2015，23（3）：180-183.

[9]陈文静，宋淑荣，何虹，等.替诺福韦、替比夫定妊娠期口服对HBV母婴传播的阻断效果及安全性比较[J].山东医药，2017，57（22）：73-75.

[10]申姣春，冷雪君，张莹，等.《妊娠期HBV的阻断、预防、治疗和随访管理》解读[J].临床肝胆病杂志，2016，32（6）：1060-1068.

[11]杨慧霞.妊娠期感染性疾病诊治策略[J].中国实用妇科与产科杂志，2016，32（6）：499-501.

[12]李栋梁，汤仁树，刘振武，等.乙肝免疫球蛋白在乙肝感染孕妇产前阻断中的作用[J].中华疾病控制杂志.2016，20（9）：885-887，892.

[13]李力.《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南（第1版）》解读[J/OL].中华妇幼临床医学杂志：电子版，2014，10（2）：136-140.

[14]孙建军，卢洪洲.HIV合并HBV感染之治疗进展[J].中国艾滋病性病，2015，21（4）：346-348.

[15]温小凤，蒋忠胜，张鹏，等.艾滋病合并慢性乙肝患者HAART的时机探讨[J].广东医学，2016，37（23）：3552-3554.

[16]恩曲他滨抗HBV治疗临床应用专家委员会.恩曲他滨抗HBV治疗临床应用专家共识[J/OL].中华实验和临床感染病杂志：电子版，2014，8（2）：278-281.

[17] McMahon M A，Jilek B L，Brennan T P，et al.The HBV drug entecavir-effects on HIV-1 reation and resistance[J].N Engl J Med，2007，356（25）：1707-1715.

[18] Terrault N A.Benefits and risks of combination therapy for hepatitis B[J].Hepatology，2009，49（5Suppl）：122-128.

[19] Wang F S，Fan J G，Zhang Z，et al.The global burden of liver disease：The major impact of China[J].Hepatology，2014，60（6）：2099-2108.

[20]厉有名.内科学[M].第8版.北京：人民卫生出版社，2013：429-433.

[21]王文欢，曹建标.乙型肝炎病毒相关性肝癌抗病毒治疗的现状[J].世界华人消化杂志，2013，21（5）：415-420.

[22]肝细胞癌抗病毒治疗专家组.HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识[J].临床肿瘤学杂志，2014，19（5）：452-459.

[23]刘克洲.WHO颁布的首部慢性乙型肝炎防治指南解读[J].中华临床感染病杂志，2015，8（3）：193-195.

[24] Omata M，Cheng A L，Koudo N，et al.Asia-Pacific clinical practice guidelines on the Management of hepatocellular carcinoma：a 2017 update[J].Hepatol Int，2017，11（4）：317-370.

[25]中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.原发性肝癌诊疗规范（2017年版）[J].临床肝胆病杂志，2017，33（8）：1419-1431.

（收稿日期：2017-10-23）