原发灶不明的颈部淋巴结转移癌的治疗探讨

张亚民，，，

(郑州大学第一附属医院咽喉头颈外科，河南 郑州 450052)

原发灶不明的颈部淋巴结转移癌是指患者无肿瘤病史，以颈部淋巴结转移为首发症状，经过一系列检查而原发灶尚不明确的颈部恶性肿瘤患者。病理类型包括鳞癌、腺癌、腺样囊性癌、未分化癌等，其中鳞癌最为常见，男性多于女性；检查方法包括B超、CT、MRI、PET-CT、电子内镜和病理学检查等；治疗方式包括单纯手术、单纯放疗以及包括手术和放、化疗在内的综合治疗。随着检查技术的提高，原发灶不明的颈部淋巴结转移癌的发病率有逐渐降低的趋势。本文旨在探讨不同治疗方法对原发灶不明的颈部淋巴结转移癌患者生存率的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料选取郑州大学第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科2007年1月至2012年1月期间就诊的237例单侧原发灶不明的颈部淋巴结转移癌患者，其中男152例、女85例，男女比例大约21，中位年龄59岁；病史为20 d至6个月。根据美国癌症联合会2010年最新公布的TNM分期系统[1]分期法分期，N174例，N2142例，N321例；术前针吸细胞学检查，其中转移性鳞癌135例、腺样囊性癌40例、腺癌39例、未分化癌23例；所有患者术前均行B超、电子内镜[部分患者包括窄带成像技术(narrow band imaging,NBI)]、CT、MRI、PET-CT、针吸细胞学检查，证实为单侧原发灶不明的颈部淋巴结转移癌；所有患者均定期复查5 a或直至患者死亡。

1.2分组及治疗方法根据转移淋巴结的直径和数目，我们把患者分为2组：单个转移淋巴结、直径≤3 cm(N1、N2a)、检查没有突破包膜者分为I组，包括101例患者，本组根据患者选择分为单纯手术(选择性颈清扫术)组(Ia)和单纯放疗组，方案为全颈部照射，常规1次/天，2 Gy/次，5次/周，剂量为20～70 Gy，中位剂量55 Gy(Ib)；多个转移淋巴结或单个直径>3 cm(N2b及以上),检查突破包膜者为Ⅱ组，包括136例患者，根据患者选择分为手术(改良根治性颈清扫术)+放疗(方案为全颈部照射，常规1次/天，2 Gy/次，5次/周，剂量为20～70 Gy，中位剂量55 Gy)+化疗(方案：5-氟尿嘧啶和羟基脲配合或不配合顺铂和紫杉醇)组(Ⅱa)和单纯放疗+化疗组(Ⅱb)。

2 结果

2.1原发灶的发现及处理患者原发灶的发现率：Ⅰ组9.9%，Ⅱ组10.3%；发现时间在治疗完全结束后3～24个月，中位数为6个月。其中头颈部以外的原发肿瘤7例，包括肺癌3例、胰腺癌1例、胆囊癌1例、贲门癌1例，转入相关科室继续治疗。头颈部原发肿瘤27例，其中鼻咽癌9例、喉癌6例、下咽癌5、甲状腺癌3例、鼻腔鼻窦癌2例、颈段食管癌2例；其中鼻咽癌患者放疗；其他原发灶切除后根据病情选择综合治疗。发现后生存时间为6～36个月，中位数为24个月。

2.2颈部转移癌的复发I组颈部转移癌的局部复发率为40.6%，可再次行改良根治性颈清扫术+全颈部放疗+化疗。Ⅱ组的复发率为74.3%，对于单纯放疗的患者，可行改良根治性颈清扫术+全颈部放疗+化疗；对于已行改良根治性颈清扫术+全颈部放疗+化疗的患者，可再次行放疗+化疗。总计局部复发141例，60例再次治疗有效，81例无效，颈部转移癌不能控制；复发时间为6～48个月。Logistic回归分析显示，N分级对颈部复发有影响(表1)。

表1 影响颈部复发的Logistic回归分析

2.35a生存率Ⅰ组的5 a生存率为63.4%；Ⅱ组为38.2%(图1)。Ⅰ组的治疗结果：Ⅰa组5 a生存率为64.6%，Ⅰb组5年生存率为61.1%，差异无统计学意义(P>0.05，表2)；Ⅱ组的治疗结果：Ⅱa组5 a生存率为45.5%，Ⅱb组5 a生存率为18.9%，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。121例死亡病例中，58例死亡原因为颈部症状未控制，32例死于远处转移，22例死于原发灶不能控制，9例死于非肿瘤因素。

图1 Ⅰ、Ⅱ组患者的Kaplan-Meier生存曲线

表2 I组患者治疗结果 %(n/n)

表3 Ⅱ组患者治疗结果 %(n/n)

3 讨论

原发灶不明的颈部淋巴结转移癌是指：1)经病理学证实为淋巴结转移癌(不包括淋巴瘤)；2)无恶性肿瘤病史或不明性质的肿物切除史；3)治疗过程中无颈部以外的多发转移灶；4)经临床及辅助检查未发现原发肿瘤的证据[2]。原发灶不明的原因目前并不明确，可能包括以下原因：1)恶性肿瘤有自行消失的特性，原发灶可能全部或部分自行消退，而转移灶却继续存在发展；2)原发灶很小并且生长缓慢或位置隐匿，不能被目前的检查手段所发现；3)原发灶靠近转移灶，手术、放疗或化疗使原发灶一起被切除或消失；4)原发灶与转移癌的生物学特性不同，使原发灶尚未发现，患者就死于转移癌[3]。原发灶不明的颈部淋巴结转移癌占头颈部肿瘤的1%～4%，其中主要是鳞癌，占75%～90%；其次是未分化癌；再次是腺癌[4]。原发灶不明的颈部淋巴结转移癌的检查包括B超、CT、MRI、PET-CT、电子内镜和病理学检查等；治疗方式包括单纯手术、单纯放疗以及包括手术和放、化疗在内的综合治疗。

原发灶不明的颈部淋巴结转移癌的临床表现为颈部无痛性肿块，进行性增大，抗生素治疗无效；少部分患者肿块伴有疼痛以及体质量减轻。其中男性占75%左右，大部分为中老年，部分患者伴有抽烟或饮酒史。近年由于人乳头瘤病毒相关口咽癌患者的增加，这种情况有所改变，年轻及非抽烟患者比例增大[5]。

原发灶不明的颈部淋巴结转移癌的诊断：首先，病史和体征是非常重要的，鼻塞、分泌性中耳炎可能提示鼻咽癌；声音嘶哑、吞咽疼痛可能提示喉癌或下咽癌；反射性耳痛可能提示扁桃体、舌根及声门上肿瘤等；其次，辅助检查也是不可或缺的，经典的影像学检查是B超、CT和MRI；当怀疑原发灶在颈部以外时，其他的检查方法也是必需的。B超检查能准确测量出颈部转移癌的大小、形态、位置以及向深部侵犯的范围；明确肿块与颈部大血管的关系；区分囊性、实性或混合性。术前B超检查能提供肿块与颈动脉的关系，如果转移淋巴结与动脉周围结构无粘连，则表现为回声增强，边界清晰；当转移癌压迫血管时，则回声减弱，动脉变扁，仍有搏动；如侵犯血管内，则动脉管腔狭窄，搏动减弱。CT能评估病灶的范围、部位以及和颈部其他组织的关系，包括检查病变是否突破淋巴结包膜、咽后壁及对侧淋巴结是否有病变。MRI对软组织的分辨率较强，特别是评价鼻咽部和口咽部的病变[6]。PET-CT是一项较新的技术，有助于其他影像学和物理检查不能发现的微小原发灶的诊断，目前的指南推荐PET-CT可用于检查原发灶不明的转移癌[7]。电子内镜检查，特别是NBI，是一种近年来兴起的内镜技术，具有放大内镜和色素染色的双重作用，通过对黏膜表面毛细血管形态及腺体的观察，可以发现白光检查下不易被发现的黏膜浅层病变，从而提高内镜诊断的准确率。NBI有较高的敏感性及准确率，可以诊断并区分恶性病变、癌前病变和良性病变等。Ryu等[8]成功通过NBI内镜发现了隐藏在声门上、喉咽部及食道的原发灶。病理学检查，包括针吸细胞学检查及切除活检，可以明确转移癌的类型、等级以及是否侵犯包膜，对于原发灶的检查和后续的治疗有很大的帮助[9]；某些特殊类型转移癌的病理形态学特征和免疫组织化学结果可以提示肿瘤的来源，如低分化鳞癌大多来自鼻咽部，应包括鼻咽部在内的放疗，高分化鳞癌多来源于喉咽部，应以颈淋巴结清扫为主；腺样囊性癌多来自腮腺与颌下腺，可能根据情况在颈清扫术的同时处理某一腺体；乳头状腺癌要考虑甲状腺的处理；而腺癌多来自于锁骨以下的部位，手术或放疗效果均不佳。最近的研究[10]表明，人乳头瘤病毒和EB病毒的检查也有助于原发灶的发现。但是，本研究认为，这种病毒标记的检测敏感性高而特异性较低，不能作为原发灶不明的颈部淋巴结转移癌的常规检测手段。

目前，对于原发灶不明的颈部淋巴结转移癌的治疗方案仍然没有统一[11]，包括单纯手术治疗、单纯放疗和手术+放疗+化疗的综合治疗。原发灶不明的颈部淋巴结转移癌的单纯手术治疗包括单纯淋巴结切除术和颈淋巴结清扫术。N1、N2a期没有侵犯包膜的患者可以采用单纯手术治疗或者单纯化疗，两种治疗方式的选择，国际上也没有定论，5 a生存率没有显著性差异。Iganej等[12]认为单纯手术治疗的5 a生存率达到65%，Glynne-Jones等[13]认为单纯放疗的5 a生存率为40%；随着放疗技术的改进，后来的系列研究表明，单纯放疗患者的5 a生存率最高可达77%。我们的研究表明：I组的患者，单纯手术的术后5 a生存率为64.6%；单纯放疗的5 a生存率为61.1%，疗效相近，和国外的研究结果差别不大。但是临床上常见的原发灶不明的颈部淋巴结转移癌患者以Ⅱ组患者，多个淋巴结转移且直径>3 cm。对于这类患者，现在的观点是综合治疗，这一点是没有争议的。分为颈淋巴结清扫术后3～4周行放、化疗，或放、化疗后再行颈淋巴结清扫术的综合治疗。我们的观点是先手术再放化疗，这样颈部解剖结构清晰，手术相对简单，术后并发症少。尤其是锁骨上区转移癌，多与锁骨下组织如锁骨下动静脉、臂丛神经粘连，放疗后会增大手术难度；特殊患者可以先放、化疗再行手术治疗。我们的研究表明，先手术再放、化疗的5 a术后生存率45.5%。而Aslani等[14]的研究表明，5 a生存率：手术后放、化疗为68%，手术前放、化疗为65%,我们的生存率较低。我们的单纯放、化疗患者的5 a生存率为18.9%，和手术后放、化疗的结果差别还是比较明显的。因此，我们认为这种类型的病例，先手术再放、化疗的方案是可行的。

综上所述，原发灶不明的颈部淋巴结转移癌应该有一套全面而系统的诊断方法：包括病史的询问和体征的检查；辅助检查包括B超、电子内镜(包括NBI)、CT、MRI、PET-CT、针吸细胞学检查或切除活检等。本研究认为：颈部肿块较小(N1和N2a期)且没有侵犯包膜者，可以采取单纯手术或单纯放疗的治疗方法，疗效相近；颈部肿块较大(N2b及以上)且有包膜侵犯，应该采取手术+放疗+化疗的综合治疗方法，术后5 a生存率高于放疗+化疗患者。

参考文献：

[1] 傅志超，叶丹， 程惠华. 肿瘤体积在鼻咽癌不同分期系统中的意义比较[J]. 实用肿瘤杂志，2014，29(6)：551-555.

[2] PAVLIDIS N, PENTHEROUDAKIS G.Cancer of unknown primary site[J].Lancet，2012，379(9824):1428-1435.

[3] CIANCHETTI M, MANCUSO AA, AMDUR RJ,et al. Diagnostic evaluation of squamous cell carcinoma metastatic to cervical lymph nodes from an unknown head and neck primary site[J].Laryngoscope,2009,119(12):2348-2354.

[4] GALER CE, KIES MS. Evaluation and management of the unknown primary carcinoma of the head and neck[J].J Natl Compr Canc Netw,2008,6(10):1068-1075.

[5] DESCHLER DG, RICHMON JD, KHARIWALA SS,et al. The "new" head and neck cancer patient-young, nonsmoker, nondrinker, and HPV positive: evaluation[J].Otolaryngol Head Neck Surg,2014,151(3):375-380.

[6] STROJAN P, FERLITO A, MEDINA JE,et al.Contemporary management of lymph node metastases from an unknown primary to the neck: I. A review of diagnostic approaches[J]. Head Neck,2013,35(1):123-132.

[7] PFISTER DG, SPENCER S, BRIZEL DM,et al.Head and Neck Cancers, Version 1.2015[J]. J Natl Compr Canc Netw,2015,13(7):847-856.

[8] RYU IS, CHOI SH, KIM DH,et al.Detection of the primary lesion in patients with cervical metastases from unknown primary tumors with narrow band imaging endoscopy: preliminary report[J]. Head Neck,2013 ,35(1):10-14.

[9] LAYFIELD LJ.Fine-needle aspiration in the diagnosis of head and neck lesions: a review and discussion of problems in differential diagnosis[J]. Diagn Cytopathol,2007,35(12):798-805.

[10] BOSCOLO-RIZZO P, DEL MISTRO A, BUSSU F,et al.New insights into human papillomavirus-associated head and neck squamous cell carcinoma[J]. Acta Otorhinolaryngol Ital,2013,33(2):77-87.

[11] MARTIN JM, GALLOWAY TJ.Evaluation and management of head and neck squamous cell carcinoma of unknown primary[J]. Surg Oncol Clin N Am,2015,24(3):579-591.

[12] IGANEJ S, KAGAN R, ANDERSON P,et al.Metastatic squamous cell carcinoma of the neck from an unknown primary: management options and patterns of relapse[J]. Head Neck, 2002,24(3):236-246.

[13] GLYNNE-JONES RG, ANAND AK, YOUNG TE, et al.Metastatic carcinoma in the cervical lymph nodes from an occult primary: a conservative approach to the role of radiotherapy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1990,18(2):289-294.

[14] ASLANI M, SULTANEM K, VOUNG T,et al. Metastatic carcinoma to the cervical nodes from an unknown head and neck primary site: Is there a need for neck dissection[J].Head Neck,2007,29(6):585-590.