NLR和PLR预测经TACE治疗的原发性肝癌患者预后的价值初步分析*

方旭东，方晓明，陈达伟，陈少明，姚宁，张人超

肝动脉化疗栓塞术（transcatheterarterial chemoembo-lization，TACE）在治疗门静脉或肝静脉侵犯的多发肿瘤患者表现出较好的优势，具有治疗后并发症少、患者痛苦小、恢复较快等优点[1-3]。外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（eutrophil/lymphocyte ratio，NLR）是一种反映机体炎性及免疫功能的指标，研究指出其与食管癌和胃癌等预后相关[4]。血小板/淋巴细胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）是一种反映血栓形成及炎症反应的标志物，有人[5]研究指出，PLR与肝癌患者预后存在相关性。本研究旨在观察经TACE治疗的PLC患者NLR和PLR的变化，并分析了它们在PLC患者术后预后方面的预测价值。

1 资料与方法

1.1 病例资料 2012年8月～2014年8月我院肝胆外科收治的PLC患者98例，男性84例，女性14例；年龄 32～78 岁，平均年龄（57.14±8.93）岁。依据原发性肝癌规范化诊疗指南（2015版）的标准诊断[6]，因多发肿瘤或肿瘤直径＞5 cm、门静脉癌栓而无法进行根治性手术切除，未接受过其他治疗，肝功能Child分级均为A级。排除存在严重心肾肺脑器质性疾病、失代偿期肝硬化、存在肺部、胆道或其他感染者。所有患者均对本研究知情同意并签署知情同意书。本研究获得我院医学伦理委员会批准同意。

1.2 TACE治疗方法[7]采用经皮穿刺技术进行股动脉穿刺，插管至肝固有动脉及其分支。造影明确肿瘤部位、数量、直径及血供关系。超选择插管至肿瘤供血动脉，将碘化油（laboratorie guerbet，含碘40%）5～10 ml与丝裂霉素（浙江海正药业股份有限公司）2 mg、卡铂（施贵宝）300 mg和表柔比星【辉瑞制药（无锡）有限公司】50 mg混合乳化剂注入，进行栓塞。3～4周重复一次，共进行两次。

1.3 统计学分析 应用SPSS 19.0软件进行数据分析，计数资料的比较采用卡方检验。计量资料以±s表示，采用独立样本的t检验。应用受试者工作特征曲线（ROC）下面积评定NLR和PLR判断经TACE治疗的PLC患者的预后，当P＜0.05时，表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 典型病例治疗前后CT表现 98例PLC患者治疗后随访3年，生存39例（39.8%）。典型病例治疗前后腹部CT表现见图1。

图1 原发性肝癌患者腹部CT表现 TACE治疗前，术后3个月和6个月（左至右）

2.2 NLR和PLR判断患者生存的截断点确定 98例经TACE治疗的PLC患者NLR为（2.00±0.44），PLR为（97.19±18.95）。以3 a生存率作为终点，分别对NLR和PLR进行ROC曲线分析，结果显示NLR和PLR判断的曲线下面积（AUC）分别为0.625和0.678，所对应的最佳截断点为1.82和95.65（图 2）。

图2 NLR和PLR预测PLC患者预后的ROC曲线

2.3 不同NLR和PLR的PLC患者临床资料的比较 根据NLR和PLR截断点将入组患者分为两组，即NLR≤1.82和NLR＞1.82和PLR≤95.65和PLR＞95.65。经统计学分析表明，患者性别、年龄、ALT和AFP水平与患者预后无关（P＞0.05，表1、2）。

表1 不同NLR肝癌患者临床资料（%）比较

2.4 不同NLR和PLR的肝癌患者预后的比较 98例经TACE治疗的PLC患者1 a、2 a和3 a生存率分别为53.1%、42.9%和39.8%。NLR≤1.82组1 a、2 a和3 a生存率分别为73.9%、56.5%和52.2%，而NLR＞1.82组则分别为 46.7%、38.7%和 36.0%；PLR≤95.65组患者1 a、2 a和3 a生存率分别为70.0%、60.0%和53.3%，而PLR＞95.65组则分别为45.6%、35.3%和 33.8%（图 3、图 4）。

表2 不同PLR肝癌患者临床资料（%）比较

图3 NLR≤1.82与NLR＞1.82的肝癌患者生存率比较

图4 PLR≤95.65组与PLR＞95.65组患者生存率比较

2.5 影响经TACE治疗的PLC患者预后的多因素分析 多因素分析结果显示，肿瘤个数≥2个、肿瘤直径＞50 mm和NLR＞1.82预示肝癌患者在TACE术后预后较差，均是影响患者术后无病生存期和总生存期的独立危险因素（表3）。

表3 影响PLC患者生存的多因素分析

3 讨论

目前，临床上应用TACE治疗PLC表现出良好的效果，其具有能够阻断血液供应，抑制肿瘤生长，促进肿瘤凋亡的作用，同时可以延长药物作用时间，减少药物在体内释放，降低不良反应[8-12]。但有研究指出，TACE治疗PLC患者，病灶侧支循环建立及新生血管的形成，导致术后PLC易复发。研究指出，TACE治疗后两年肿瘤患者生存率为24%～63%左右[13]。有较多研究报道，PLC复发与肝脏功能减退、肝静脉血管侵犯、肿瘤负荷增加等有关。

较多研究表明，炎症因子参与了肿瘤的发生和发展过程[14，15]。常用的炎性指标有C反应蛋白、肿瘤坏死因子等。然而，研究发现血清C反应蛋白等炎性因子易受肿瘤分期的影响，在预测肿瘤复发及患者生存预后方面存在不足[16]。近年来，NLR被发现同样可反映机体的炎症状态，NLR已被证明能够独立预测多种肿瘤的复发及患者的生存期[17]，相比C反应蛋白等，其干扰因素较少且检测方便、经济。另有研究指出，PLR也是反映全身炎症反应的指标之一，血小板能分泌VEGF和TGF-β等细胞因子，VEGF可促进肿瘤血管的形成，TGF-β具有诱导中性粒细胞向肿瘤部位趋化的作用[18]。

NLR和PLR作为反映炎症的指标，可直观地反映机体的炎症状态和免疫功能水平。在本研究中，以3 a生存率作为观察目标，采用ROC曲线分析，分别对NLR和PLR预测预后的效能进行了研究，结果显示NLR和PLR预测预后的曲线下面积分别为0.625和0.678，所对应的最佳截断点分别为1.82和95.65。根据不同截断点分析患者的生存率发现，NLR≤1.82和 PLR≤95.65的患者 1 a、2 a和 3 a生存率明显高于NLR＞1.82和PLR＞95.65的患者的生存率（P＜0.05）。多因素分析结果显示，肿瘤个数≥2个、肿瘤直径＞50 mm和NLR＞1.82预示肝癌患者在TACE术后预后可能较差，严重影响患者的生存时间。肝癌患者术前NLR可作为TACE术后预后的独立危险因素，与相关文献报道一致[19]。本研究中，PLR并不是影响患者生存时间的独立危险因素，但仍提示PLR＞95.65的患者生存率明显要低于PLR≤95.65的患者，与Sukato DC et al的报道不一致[20]，可能是由于PLR指标的获得方法存在极大的不确定性，容易受多种因素的影响。

综上所述，术前进行NLR和PLR计算，对于即将行TACE治疗的PLC患者有重要的意义，它们的水平高低在一个方面暗示了患者术后的预后情况。肝癌患者行TACE术前应评估NLR水平，因其是影响术后生存时间的独立危险因素。当然，本研究也存在一些局限性，这些指标容易受多种因素的影响，如各家医院检测手段、正常值的确立和患者的选择，同时，这些指标极易受到临床不确定情况的影响，如出血、感染和不同治疗方法的影响等。同时，本研究仅基于单中心的观察，例数较少，且为回顾性分析。对于NLR和PLR对TACE术后中晚期肝癌患者预后的预测，尚需大样本、多中心的前瞻性研究，这也为后续研究指明了方向。

【参考文献】

[1]杨家进，吴建兵.原发性肝癌综合介入治疗进展.实用肝脏病杂志，2015，18（2）:118-119.

[2]LiJ，Zhao X，Wang D，etal.Up-regulated expression of phospholipase C，β1 is associated with tumor cell proliferation and poor prognosis in hepatocellular carcinoma.Onco targets Ther，2016，9（1）:1697-1706.

[3]Hatooka M，Kawaoka T，Aikata H，et al.Comparison of outcome of hepatic arterial infusion chemotherapy and sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma refractory to transcatheter arterial chemoembolization.Anticancer Res，2016，36（7）:3523-3529.

[4]Sun X D，Shi X J，Chen Y G，et al.Elevated preoperative neutrophil-lymphocyte ratio is associated with poor prognosis in hepatocellular carcinoma patients treated with liver transplantation:ameta-analysis. Gastroenterol Res Pract，2015，2016（9）:1-10.

[5]XiaoGQ，Liu C，Liu DL，etal.Neutrophil-lymphocyte ratio predicts the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma after liver transplantation.World J Gastroenterol.2013，19（45）:8398-8407.

[6]中国抗癌协会肝癌专业委员会.原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015年版）.中华肝胆外科杂志，2015，21（3）:865-872.

[7]Kayadibi H，Sertoglu E，Uyanik M，et al.Neutrophil-lymphocyte ratio is useful for the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma.World J Gastroenterol.2014，20（28）:9631-9632.

[8]Guo J，Liu J S.The research progress of transforming growth factor-β in liver tumor stem and liver cancer.China Modern Med，2016，23（1）:20-22.

[9]Liao R，Tang Z W，Li D W，et al.Preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts recurrence of patients with single-nodule small hepatocellular carcinoma following curative resection:a retrospective report.World J Surg Oncol，2015，13（1）:265-272.

[10]Xu J，Luo S，Du B.Early diagnosis and treatment of recurrent liver cancer.J Modern Oncol，2017，25（14）:2346-2350.

[11]Suzuki E，Ooka Y，Chiba T，et al.Incidental tumor necrosis caused by the interventional alteration of hepatic arterial flow in patientswith advanced hepatocellularcarcinoma.Clin J Gastroenterol，2015，8（1）:41-46.

[12]Motomura T，Shirabe K，Mano Y，et al.Neutrophil-lymphocyte ratio reflects hepatocellularcarcinoma recurrence afterliver transplantation via inflammatory microenvironment.J Hepatol，2013，58（1）:58-64.

[13]Sullivan KM，Groeschl RT，Turaga KK，et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a predictor of outcomes for patients with hepatocellularcarcinoma:a Western perspective.JSurg Oncol，2014，109（2）:95-97.

[14]Joneshall YL，Kozik A，Nakatsu C.Correction:ablation of tumor necrosis factor is associated with decreased inflammation and alterations of the microbiota in a mouse model of inflammatory bowel disease.Plos One，2015，10（3）:e0119441.

[15]Bassaganas S，Allende H，Cobler L，et al.Inflammatory cytokines regulate the expression of glycosyltransferases involved in the biosynthesis of tumor-associated sialylated glycans in pancreatic cancer cell lines.Cytokine，2015，75（1）:197-206.

[16]Lu Y，Huang S，Li P，et al.Prognostic evaluation of preoperative serum C-reactive protein concentration in patients with epithelial ovarian cancer. Exp Ther Med，2015，9 （5）:2003-2007.

[17]Marchioni M，Primiceri G，Ingrosso M，et al.The clinical use of the neutrophil to lymphocyte ratio（NLR） in urothelial cancer:a systematic review.Clin Genitourin Cancer，2016，14（6）:473-484.

[18]Neofytou K，Smyth EC，Giakoustidis A，et al.Elevated platelet to lymphocyte ratio predicts poor prognosis after hepatectomy for liver-only colorectal metastases，and it is superior to neutrophil to lymphocyte ratio as an adverse prognostic factor.Med Oncol，2014，31（10）:239-248.

[19]Giakoustidis A，Neofytou K，Khan AZ，et al.Neutrophil to lymphocyte ratio predicts pattern of recurrence in patients undergoing liver resection for colorectal liver metastasis and thus the overall survival.J Surg Oncol，2015，111（4）:445-450.

[20]Sukato DC，Tohme S，Chalhoub D，et al.The prognostic role of neutrophil-to-lymphocyten ratio in patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated with radioembolization.J Vasc Interv Radiol，2015，26（6）:816-824.