葛根素联合二甲双胍治疗NAFLD合并2型糖尿病前期患者初步临床研究

赵文涛，曹高峰，焦小红，马辰辰，林 苗

糖尿病前期系介于正常血糖与糖尿病之间的状态，是糖尿病发病的必经阶段，患者糖调节功能受损，常表现为糖耐量降低或空腹血糖升高[1]。随着人民生活水平的提高，饮食结构的变化，糖尿病前期人群逐渐增多[2]。调查显示，我国成人中糖尿病前期人群逾4亿人次，其脂肪肝患病率高达45%，尤其以绝经期女性多发[3]。早期研究发现，胰岛素抵抗、肥胖和脂代谢紊乱是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）合并糖尿病前期发病的主要危险因素[4]。目前，尚未确定治疗NAFLD合并糖尿病前期患者的特效药物，多采用常规降糖、降脂药物干预，但疗效有限。葛根素为自中药葛根中提取的有效成分，属异黄酮类化合物，已被证实具有抗氧化、降血压、降血糖、调脂、清除氧自由基、提高免疫力等功效[5]。Chon et al[6]通过动物实验发现，葛根素对实验性肝损伤大鼠肝组织有保护作用，可通过拮抗氧化应激反应，抑制炎症介质的释放，抑制肝细胞凋亡。我们应用葛根素联合二甲双胍治疗NAFLD合并糖尿病前期患者，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年4月～2017年6月我院收治的NAFLD合并糖尿病前期患者84例，男32例，女52例；年龄49～59岁，平均年龄（55.4±3.5）岁；NAFLD 病程1～5年，平均（2.3±0.5）年；体质指数（body mass index，BMI）为（26.5±3.2）kg/m2。符合中华医学会肝脏病学会发布的NAFLD诊疗指南[7]，空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）受损为FBG在6.1～6.9 mmol/L，餐后2 h血糖（2 h postprandial plasma glucose，2hPG）＜7.8 mmol/L，或糖耐量异常，即虽然FPG低于6.1 mmol/L，但禁食次日空腹进食葡萄糖75 g后2hPG为7.8～11.0 mmol/L。排除标准：①合并心肝肾肺器质性功能障碍者；②合并急慢性感染性疾病者；③既往有甲状腺功能异常、贫血和糖尿病、入组前2个月服用过影响血糖、血脂类药物者；④合并其他肝脏疾病者；⑤合并遗传性疾病者；⑥继发性血糖上升者；⑦有饮酒史者或饮酒量女＞70 g/w，男＞140 g/w；⑧对本试验用药过敏者。采用随机数字表法将患者分为对照组42例和观察组42例，两组性别、年龄、BMI等资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会审核通过，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予两组患者常规对症处理及生活方式干预，包括饮食控制、运动指导、体质量控制等。在对照组，给予盐酸二甲双胍片（北京双鹤现代医药技术有限责任公司，国药准字H1020908）0.5口服，2次/d，逐渐增量至0.5口服，3次/d，治疗3个月；观察组在对照组治疗的基础上，给予葛根素（浙江康恩贝制药股份有限公司，国药准字H20056320）500 mg加入0.9%氯化钠溶液250 ml中静脉滴注，1次d，连续治疗2个月。

1.3 观察指标 使用日本日立公司7170A型全自动生化分析仪测定血生化指标和FBG、2hPG、糖化血红蛋白 （hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS，北京中生北控生物科技股份有限公司），计算胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR），HOMAIR=Fins×FBG/22.5；采用紫外分光光度法测定超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平【生工生物工程(上海)股份有限公司】；采用酶联免疫法测定血清白介素 -6（interleukin 6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平（武汉博士德生物工程有限公司）。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计学软件进行分析。计量资料以（±s）表示，采用t检验，率的比较采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血糖指标变化的比较 治疗前，两组血糖指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组FBG、2hPG、FINS、HOMA-IR均低于对照组，差异有统计学意义（t=4.190、t=2.286、t=5.129、t=2.148，P＜0.05，表1）。

表1 两组血糖指标（±s）比较

表1 两组血糖指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

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2.2 两组治疗前后血脂指标变化的比较 治疗前，两组血脂指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组TC、TG、LDL-C低于对照组，HDL-C高于对照组，差异有统计学意义（t=10.527、t=4.818、t=13.746、t=5.452，P＜0.05，表2）。

2.3 两组治疗前后肝肾功能指标比较 治疗前，两组肝肾功能指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组血清转氨酶水平低于对照组，差异有统计学意义（t=7.534、t=9.412，P＜0.05，表3）。

2.4 两组治疗前后血清炎症因子水平比较 治疗前，两组血清炎症指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组血SOD高于对照组，其余各指标均低于对照组，差异有统计学意义（t=13.483、t=12.515、t=10.694、t=6.105、t=15.694，P＜0.05，表4）。

表2 两组血脂指标（±s）比较

表2 两组血脂指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

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表3 两组肝肾功能指标（±s）比较

表3 两组肝肾功能指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

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表4 两组血清炎症指标（±s）比较

表4 两组血清炎症指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

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3 讨论

NAFLD系排除酒精过量所引起的脂肪性肝病，病理学特征表现为肝脏脂肪聚集[9]。调查发现，我国成年人群糖尿病前期所占比例较高，其中有超过40%合并脂肪肝[10]。随饮食结构的改变，肥胖人数在增多，脂肪肝合并糖尿病前期发病率逐渐上升[11]。研究[12，13]认为，NAFLD合并糖尿病前期的发病与遗传-环境-代谢紊乱等有关。糖尿病前期患者胰岛功能呈进行性降低，部分出现胰岛素抵抗，导致机体血糖升高，长期处于高胰岛素及高血糖状态，进一步加重胰岛素抵抗，引起血糖上升，加速外周中性脂肪组织分解，上调非酯化脂肪酸水平，提升细胞膜通透性，造成肝细胞内脂肪聚集，引起脂肪性病变，加重肝细胞受损，增加脂肪肝病变程度。此外，高胰岛素血症对甘油三酯调节产生影响，造成低密度脂蛋白合成受阻，增加肝脏脂质堆积，影响肝细胞结构及功能，进一步加重血脂代谢紊乱，两者形成恶性循环，加重脂肪肝进展。也有研究[14]提出，氧化应激与脂质过氧化两者均在NAFLD发病中有重要作用，机体氧化应激反应加重，抗氧化物、促氧化物平衡调节紊乱，加重脂肪变性，促进脂肪肝发病及进展。女性NAFLD合并糖尿病前期发病率明显高于同龄男性。本研究发现，NAFLD合并糖尿病前期患者存在明显的血脂代谢、糖代谢紊乱表现，且存在炎症因子水平明显上调，伴肝功能异常改变，与Gawrieh et al[15]研究结论相符，提示糖脂代谢紊乱、炎症刺激等均在NAFLD合并糖尿病前期发病中有重要作用。

目前，对NAFLD合并糖尿病前期患者的治疗尚未确立特异性的药物，多采用生活方式调节、饮食干预及降糖药物治疗。近年来有研究者提出，葛根素有显著的护肝效果，富含氨基酸、膳食纤维及多种矿物质成分，具备抗肿瘤，强化机体免疫抵抗力等功效[16]。Abruzzese et al[17]表示，葛根素含异黄酮成分，可改善脑部微循环，有显著的降血糖、抗氧化应激等功效。有动物实验研究发现，葛根素可降低2型糖尿病实验大鼠血糖水平，同时可增强胰岛素敏感性，提高HDL-C水平[18，19]。葛根素系自中药野葛根茎中提出的单一有效成分异黄酮，可促进骨骼肌对葡萄糖摄取，促进脂质分化，降低血糖。同时，葛根素可保护胰岛细胞及肝细胞功能，降低TC、TG水平，调节肝细胞一氧化氮生成，提升肝脏组织对胰岛素的敏感性。此外，葛根素可上调SOD活性，提升一氧化氮、谷胱甘肽过氧化物酶水平，降低MDA水平，提升机体拮抗氧化能力，减轻脂质过氧化损伤。本研究对照组采用二甲双胍常规治疗，观察组加用葛根素治疗，结果发现，观察组患者治疗后血糖紊乱得到改善，胰岛素抵抗减轻，TC、TG、LDL-C水平下调，HDL-C上调，且肝功能得到显著改善，氧化应激状态及炎症状态明显减轻，肯定了加用葛根素对NAFLD合并糖尿病前期患者的干预价值。

综上所述，采用葛根素联合二甲双胍治疗NAFLD合并糖尿病前期患者疗效肯定，可明显降血糖、降血脂，下调炎症反应，改善患者病情，且有较高的安全性。但本研究观察时间尚短，还需要临床扩大验证和长时间的随访。

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