免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的不良反应及处理Δ

张宁刚，尚 昆，曹邦伟#(1.山西省肿瘤医院消化一科，山西 太原 030013； .首都医科大学附属友谊医院肿瘤中心，北京 100050)

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICI)是近年来在晚期恶性肿瘤治疗中具有突破性的药物。与传统的放化疗直接杀伤肿瘤细胞不同，ICI针对机体免疫系统，可以打破肿瘤的免疫耐受及逃逸，恢复效应T细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的功能[1]。目前，临床应用较多的ICI所作用的信号通路主要是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)通路和细胞程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)/PD-1配体1(PD-1 ligand 1，PD-L1)通路，其代表药品Ipilimumab、Nivolumab、Pembrolizumab及Atezolizumab等已获得美国食品药品监督管理局的批准，被证实在黑色素瘤、非小细胞肺癌、淋巴瘤、肾癌、胃癌、结直肠癌及肝癌等肿瘤中有明显疗效[2]。随着临床应用的日益深入，ICI引起的免疫治疗相关不良反应(immune-related adverse events，irAE)已引起广泛重视，irAE与传统细胞毒药物的毒性谱、发作时间、临床表现及预后等显著不同，本文就ICI常见不良反应的特点及处理原则做一综述，以期提高ICI在临床应用中的安全性。

1 ICI应用现状

目前获得批准应用于临床的ICI主要包括CTLA-4抗体、PD-1抗体及PD-L1抗体[3]，见表1。

2 ICI致不良反应的特点

ICI主要通过激活机体自身的免疫功能达到抗肿瘤的目的，irAE是由免疫系统的非特异性激活引起的离散毒性，可以影响几乎任何器官和(或)系统，常见irAE的靶器官和(或)系统包括皮肤、胃肠道、内分泌系统、肺部、神经系统及肝脏等。研究结果显示，接受ICI单一用药治疗的患者，90%会出现不同程度的irAE，ICI的不良反应以轻中度为主，但也可发生致命性不良反应，其治疗相关死亡率约2%[4]。两类ICI的不良反应发生率及严重程度不同，CTLA-4抗体的毒性风险高于PD-1/PD-L1抗体，Ipilimumab单一用药导致的irAE总发生率<75%，约43%的患者接受Ipilimumab治疗后会出现Ⅲ级以上的严重irAE。PD-1/PD-L1抗体导致的irAE发生率<30%，而其致严重的irAE发生率<20%。与化疗药引起的细胞毒性反应不同，ICI的毒性具有延迟性，多数irAE发生于首次给药后的3～6个月内，也可以在治疗结束1年后出现。

表1 主要的ICI及其适应证

3 常见irAE及处理

3.1 皮肤不良反应

皮肤不良反应是免疫检查点CTLA-4抗体和PD-1抗体最常见的不良反应，多在治疗后几周内出现，其中Ipilimumab导致皮肤不良反应的发生率为43%～45%，Nivolumab和Pembrolizumab为34%[5]。皮肤不良反应多表现为皮疹、瘙痒和白癜风。Ipilimumab单一用药、PD-1抗体单一用药和两者联合应用的皮疹发生率分别为24%、15%和40%，以轻中度为主，Ipilimumab单一用药、PD-1抗体单一用药的Ⅲ级以上皮疹发生率分别为4%、

表2 ICI相关皮肤不良反应及处理

3.2 胃肠道毒性

胃肠道毒性是CTLA-4抗体最常见和最严重的irAE，通常是导致CTLA-4抗体治疗中止的首要原因。约1/3使用CTLA-4抗体的患者会出现腹泻，8%～22%的患者会出现结肠炎，极少数患者可出现结肠穿孔[9]。胃肠道毒性可发生于使用CTLA-4抗体过程中的任何时期，部分患者在使用数月后才出现结肠炎。PD-1抗体相关的胃肠道毒性发生率较低，其中腹泻发生率约16.0%，Ⅲ级以上腹泻发生率约3%；其他胃肠道毒性包括恶心呕吐、腹痛，肠道不良反应多发生于使用PD-1抗体后的5～10 d。胃肠道毒性的早期诊断及处理非常重要：Ⅰ级轻微症状(发作频率<1日4次)，对症给予口服补液处理和胃肠动力抑制剂(洛派丁胺或复方地芬诺酯)，2～3 d后如症状仍持续但无加重时，可应用布地奈德；Ⅱ级中度腹泻(发作频率为1日4～6次)，给予糖皮质激素1～2 mg/(kg·d)治疗，同时行结肠镜检查明确有无结肠炎；严重甚至危及生命的结肠炎(Ⅲ或Ⅳ级，发作频率≥1日7次或伴有并发症)，永久停用ICI，并给予大剂量糖皮质激素[2～4 mg/(kg·d)]，如果使用糖皮质激素3 d后症状仍无改善，则推荐每2周加用1次肿瘤坏死因子β抑制剂英夫利昔单抗，对英夫利昔单抗耐药的患者可应用麦考酚酯。

3.3 免疫相关性肺炎

ICI相关性肺炎多见于PD-1抗体及PD-L1抗体治疗，CTLA-4抗体治疗时偶有发生，但CTLA-4抗体与PD-1/PD-L1抗体联合应用时发生率会升高。文献报道，在PD-1/PD-L1抗体治疗的患者中，咳嗽、呼吸困难等呼吸系统不良事件发生率高达20%～40%，其中2%～9%的患者发生Ⅲ—Ⅳ级咳嗽，1%～2%的患者发生Ⅲ—Ⅳ级呼吸困难；肺炎发生率为2%～4%，致死性肺炎发生率约0.2%[10]。CTLA-4抗体相关性肺炎发生较少，但也有患者出现急性间质性肺炎或弥漫性肺泡损伤综合征等严重肺部疾病的报道[11]。ICI相关性肺炎发生时间相对较晚，通常发生于治疗开始后几个月。ICI相关性肺炎恶化迅速，对症状可疑患者需及时诊断、及时治疗，并密切随访：Ⅰ—Ⅱ级肺炎，可给予口服泼尼松1 mg/(kg·d)治疗，同时密切监测，及时评估病情；Ⅲ—Ⅳ级中至重度肺炎，需入院治疗，给予静脉注射大剂量皮质类固醇激素[甲泼尼龙2～4 mg/(kg·d)]，永久停用ICI，在皮质类固醇激素治疗2 d后如评价为无效，应加用免疫抑制剂如英夫利西单抗或环磷酰胺等。

3.4 免疫相关内分泌疾病

3.4.1 甲状腺疾病：ICI相关甲状腺功能障碍以甲状腺功能减退为主。文献报道，使用CTLA-4抗体Ipilimumab(3 mg/kg)治疗时，甲状腺功能障碍发生率为1%～5%，且其发生率随Ipilimumab治疗剂量的增加(10 mg/kg)而升高(高达10%)[7]。使用PD-1抗体(Pembrolizumab或Nivolumab)或PD-L1抗体(Atezolizumab)治疗时，甲状腺功能紊乱发生率为5%～10%[12]。免疫联合治疗(Ipilimumab 3 mg/kg+Nivolumab 1 mg/kg)可使甲状腺疾病发生率升至20%[13]。上述不良反应很少超过Ⅱ级。对于出现甲状腺功能减退的患者，需要考虑使用甲状腺激素替代治疗；有症状特别是甲状腺功能亢进的患者，需要使用β受体阻断剂。

3.4.2 垂体炎：CTLA-4抗体导致下垂体炎的发生率高于PD-1抗体/PD-L1抗体。文献报道，Ipilimumab 3 mg/kg、Ipilimumab 10 mg/kg 及Ipilimumab与Nivolumab联合应用的垂体炎发生率分别为1%、16%及8%[14]。患者可表现为头痛、视觉障碍等，需及时评估症状和进行头颅磁共振等检查。对于确诊的Ⅱ级以上的垂体炎，需立即中断ICI治疗，并给予相应的皮质醇和(或)甲状腺激素等激素替代治疗，同时给予大剂量类固醇激素治疗。

3.5 肝脏毒性

ICI单一用药的肝脏毒性发生率为5%～10%，CTLA-4抗体与PD-1抗体联合应用的肝脏毒性发生率可达25%～30%[15]；多发生于用药开始后8～13周，有报道其延迟不良反应可持续至服药后1年至数年[16]。通常表现为无症状的氨基转移酶升高，可伴有胆红素升高，严重者可呈爆发性肝炎。诊断ICI相关性肝炎需排除病毒性肝炎和其他药物引起的肝炎，必要时可行肝组织活检，活检病理结果显示门脉周围小叶性肝炎，嗜酸性粒细胞及其他炎症细胞浸润。对于氨基转移酶或总胆红素中度(Ⅱ级)升高的患者，需停用ICI，并且每周检测2次血清氨基转移酶和胆红素水平；中度(Ⅱ级)升高持续超过1～2周者，需使用皮质类固醇激素治疗；对于氨基转移酶或总胆红素Ⅲ或Ⅳ级升高的患者，应永久停用ICI，并使用皮质类固醇激素治疗，如果2～3 d内患者对皮质类固醇激素无反应，应加用吗替麦考酚酯；不推荐英夫利西单抗用于免疫相关性肝炎的治疗。

4 罕见的免疫相关毒性

4.1 神经毒性

最近一项包含59项试验共9 208例患者的研究结果显示，接受CTLA4抗体治疗的患者神经毒性发生率为3.8%，接受PD-1抗体治疗的患者为6.1%，接受CTLA4抗体与PD-1抗体联合治疗的患者为12%[17]。神经毒性发生于用药开始后6～13周之间，临床表现多样，可呈面神经麻痹、脱髓鞘、重症肌无力、格林-巴利综合征、可逆性后部白质脑病、横贯性脊髓炎、肠神经病、脑炎和无菌性脑膜炎等。使用糖皮质激素可有效缓解神经毒副，并应及时请神经科医师协助诊治。

4.2 肾毒性

约1%～4%使用ICI的患者发生肾损伤，常表现为伴有淋巴细胞浸润的急性肾小管间质性肾炎[18]。使用ICI前，应检测血清钠、钾、肌酐和尿素氮水平，停用肾毒性药物。当发生严重肾功能不全时，应停用ICI，并考虑给予系统性皮质类固醇治疗。

4.3 心脏毒性

Ipilimumab、Pembrolizumab及Nivolumab导致心脏毒性的发生率<1%，但其临床表现多样，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心室功能损害。与Nivolumab单一用药(0.06%)相比，Ipilimumab与Nivolumab联合应用所致心脏毒性的发生率更高(0.27%)[19]。心脏毒性的临床症状出现较早，可在用药开始后10 d～32周出现。虽然心脏毒性的发生率低，但预后较差，死亡率高，需及时发现并给予大剂量类固醇激素治疗，必要时加用其他免疫抑制药物。

5 其他irAE

其他irAE包括疲乏、关节炎及葡萄膜炎，风湿性多肌痛，脱髓鞘、血管炎及粒细胞减少症等造血系统综合征；大部分为轻中度；Ⅲ/Ⅳ级不良反应或治疗后效果欠佳的Ⅱ级不良反应需停用ICI，并应用糖皮质激素治疗改善症状。

综上所述，ICI的应用是肿瘤治疗中具有里程碑意义的事件，目前已有多种药物获批应用于临床，且有更多的新药处于临床研究阶段。不久的将来，ICI会应用于更大范围肿瘤的治疗，涵盖患者数会继续增长。临床医师在了解该类药物疗效及适应证的同时，需熟悉掌握各药品的不良反应。ICI相关不良反应可累及多个器官和(或)系统，临床表现多样且缺乏特异性。因此，临床医师需熟练掌握各类irAE的诊断、分级及治疗等，做到早诊断、早治疗，使不良反应控制在较低级别，保证ICI应用的安全、顺利进行，为肿瘤患者带来更好的生存获益。

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