复方甘草合剂致药品不良反应70例文献分析

马 聪，巢家硕，马佩杰(.南昌大学第一临床医学院，江西 南昌 33003；.宝鸡市中心医院药剂科，陕西 宝鸡 7008)

复方甘草合剂又名棕色合剂，是历版《中华人民共和国药典》收载的口服液体制剂品种，为非处方药[1-2]。因其祛痰、镇咳疗效显著，副作用小，患者购买和使用比较方便，该药的临床应用十分广泛[3]。近年来，复方甘草合剂致药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)的报道日益增多。为了更安全、有效地使用药品，本研究通过检索数据库，收集复方甘草合剂致ADR的文献及原始病例报告进行统计分析，探讨其致ADR的发生特点、规律及机制，提示临床重视其的ADR，促进临床合理用药。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用中国知网、维普数据库及万方数据库，以“复方甘草合剂”为主题词，对1989—2016年发表的题名、摘要、关键词及全文包含主题词的文献进行检索并查阅全文。

1.2 方法

按纳入及排除标准对检索到的相关文献进行筛选。纳入选标准：1989—2016年使用含复方甘草合剂发生ADR的文献和病例分析。排除标准：剔除与该药无关的文献；重复的文献；报纸、会议论文集；其他与该药致ADR无关的文献。共入选有效ADR文献39篇，涉及70例患者。提取入选文献的相关信息，对发生ADR患者的年龄、性别、用药剂量，ADR发生时间、临床表现及转归等进行归纳、统计和分析。

2 结果

2.1 发生ADR患者的年龄与性别分布

70例使用复方甘草合剂发生ADR的患者中，男性46例(占65.71%)，女性22例(占31.43%)；年龄1 d～89岁；年龄和性别均不详2例(占2.86%)，见表1。

表1 发生ADR患者的年龄与性别分布Tab 1 Distribution of gender and age in ADR cases

注：“—”表示无相关数据

Note：“—” means no data available

2.2 ADR发生时间与用药剂量分布

70例使用复方甘草合剂发生ADR的患者中，常规量用药27例(占38.57%)，超剂量用药39例(占55.71%)；ADR多发生于用药后<10 min，其次为用药>7 d，见表2。

表2 ADR发生时间与用药剂量分布 Tab 2 Distribution of occurrence time and drug dose of ADR

注：“—”表示无相关数据

Note：“—” means no data available

2.3 ADR的临床表现及转归

70例使用复方甘草合剂发生ADR的患者中，除1例发生血小板计数降低者死亡外，其余69例均好转；ADR最主要的临床表现为中毒，其次为成瘾、皮疹，见表3。

表3 ADR的临床表现分布 Tab 3 Clinical manifestations and prognosis

3 讨论

3.1 发生ADR患者的年龄及性别

由表1可见，发生ADR的男性病例数高于女性，其原因尚待进一步探讨。从患者年龄分析，ADR可发生于各年龄段，但以<10、20～<30及≥60岁这3个年龄段患者所占比例较高。(1)<10岁患者19例(占27.14%)，所占比例最大，说明儿童是ADR易发人群。儿童是呼吸系统疾病的易患人群，且儿童的组织器官发育不成熟，对药物耐受力低，故其比成人更易发生ADR；同时，我国儿童用药品种少、剂型小及规格少，不能满足儿童用药需求，只能使用成人的品种、规格替代，这也是儿童发生ADR的诱发因素之一[4]。(2)20～<30岁患者13例(占18.57%)，所占比例居第2位。因社会不良风气的影响，一些吸毒人员利用复方甘草合剂所含阿片的中枢性神经兴奋作用，以替代毒品，超剂量、超适应证、长期大量使用该药。(3)≥60岁老年患者12例(占17.14%)，所占比例居第3位。老年人免疫功能低下，所患慢性疾病增多，同时服用几种药物的现象较普遍，药物间的相互作用会增加ADR。以上提示：不同个体对药物的代谢是不同的，应根据患者的生理、病理特点选用药物，实施个体化给药[5]。同时，应加强药物管理，防止药物滥用。

3.2 ADR涉及用药剂量及ADR发生时间

(1)用药剂量：复方甘草合剂的说明书规定用法与用量为1次10 ml，1日3次，但表2显示，70例患者中，39例(占55.71%)单次用药剂量为15～60 ml不等，均超出药品说明书规定的单次用药剂量。这是因为患者用药存在一定误区，认为复方甘草合剂主要是中药成分，而中药无毒副作用，故常采用盲目加大剂量来提高疗效[4]。单次用药剂量过大，可导致机体无法有效代谢药物而发生ADR。由此可见，ADR的发生与单次用药剂量过大有关，即剂量越大，越容易发生ADR。因此，应规范药物应用管理，严格按照医师、药师的用药交代或药品说明书规定的用法与用量使用，不可超剂量使用。本研究中还发现个别医师存在处方超剂量用药的行为[6]，应引起临床的警惕。(2)ADR发生时间：ADR可发生在任何时间段，但用药后<10 min发生的ADR病例数最多，为35例(占50.00%)，所占比例最大，说明使用复方甘草合剂后很短时间内就会发生ADR，提示用药后要严密观察，特别是用药后1 h内需要医务人员进行监护。其次为用药后>7 d，为20例(占28.57%)，说明用药时间越长，越容易发生ADR，提示该药不可长时间使用。

3.3 ADR的临床表现与转归

由表3可见，复方甘草合剂致ADR的临床表现多种，较严重的ADR有速发型过敏反应及过敏性休克、成瘾性、双硫仑样反应、中毒及低血钾等，共69例(占98.57%)，经过停药、治疗或抢救均好转；最严重的为1例死亡病例。

3.3.1 死亡：其他69例患者多出现皮疹、头晕、呼吸困难及胸闷、气短等症状，较易被患者和医务人员发现、甄别，所以能很快被发现，及时处理后好转。但对于一些较为隐匿、不直观的损害，患者和医务人员都不易察觉，极易造成严重后果。复方甘草合剂中的某种或者几种成分可作为半抗原与血浆蛋白或血小板蛋白质结合成全抗原，产生相应抗体，激活补体，损伤血小板，从而造成血小板计数降低[7]，而血小板计数降低较为隐匿。本研究中，有1例患者(占1.43%)因血液系统损害导致血小板计数降低继发脑出血死亡，说明复方甘草合剂的其他器官损害可能是一过性的或者是急性的，而血液系统损害则可能是进行性且不可逆的。提示血液异常患者应慎用复方甘草合剂，且临床应密切监测患者血小板计数变化情况。

3.3.2 速发型过敏反应及过敏性休克：速发型过敏反应为抗原与肥大细胞及嗜碱性粒细胞上的特异性免疫球蛋白E结合，使肥大细胞及嗜碱性粒细胞活化，释放一系列活性物质，从而出现一系列临床症状[3]，主要表现为胸闷、气短、呼吸困难、出冷汗、面色苍白、脉细速及血压下降等，若患者过敏反应严重或抢救不及时可因过敏性休克迅速死亡[2]。药物致速发型过敏反应及过敏性休克的发生不可预测，与药物的剂量大小无关，发生后如不及时抢救，极易导致患者死亡[8]。另据文献报道，10%的药物过敏性休克发生在用药后>30 min[9]。但本研究结果显示，70例发生ADR的患者中，8例(占11.42%)速发型过敏反应及过敏性休克均发生于用药后<10 min，严重而迅速。而复方甘草合剂作为非处方药，患者多自行购买后回家服用，一旦发生速发型过敏反应或过敏性休克容易延误抢救，造成不良后果。因此，患者用药特别是首次用药需在医务人员的监护下进行，防止过敏性休克的发生。

3.3.3 低血钾：复方甘草合剂含有甘草流浸膏，甘草流浸膏的主要成分为甘草酸，甘草酸水解后生成甘草次酸和葡萄糖醛酸，甘草次酸的化学结构式和皮质酮相似，呈现去氧皮质酮样作用，影响水、电解质代谢，使水钠潴留，钾排泄增多，导致低血钾[10]。研究结果还证明甘草有醛固酮样作用，长期或过量使用可产生气喘、水肿及头疼，甚至导致水钠潴留，并发高血压等一系列ADR，严重者可致患者死亡[11]。70例患者中，5例(占7.14%)出现低血钾症状，且均使用药物>7 d。提示不可长期使用复方甘草合剂，确需长期使用时必须监测血钾水平，及时补钾。

3.3.4 成瘾性：复方甘草合剂含有复方樟脑酊，复方樟脑酊中所含的阿片有恶心呕吐、心动过速、便秘、尿潴留及呼吸抑制等不良反应，长期服用可造成药物耐受与成瘾，停药或减量后出现戒断症状[12-13]。因此，该药不能长期大量服用。70例患者中，14例(占20.00%)出现成瘾性，均为长期大量服用，其中1例患者从5岁开始服用该药长达10年。由此可见，发生成瘾性与药物大剂量使用较长时间有一定关系。提示，应避免长期、大量使用复方甘草合剂；儿童生理、病理情况特殊，当出现咳嗽、痰多等症状时，为防止产生药物依赖性，一般不用阿片类镇咳剂，如复方甘草合剂，可使用小儿消积止咳口服液、小儿百部止咳口服液等，后者疗效确切、ADR少，剂型也更为适合[14]；确因治疗需要时，对缺乏自主行为能力的儿童及老人应加强对其用法与用量的监控[15]。

3.3.5 双硫仑样反应：复方甘草合剂含有少量乙醇，进入体内的乙醇在乙醇脱氢酶的作用下氧化为乙醛，乙醛经过乙醛脱氢酶的作用分解为二氧化碳和水，但在使用咪唑类衍生物及头孢菌素类药物期间服用含乙醇类药物，咪唑类衍生物及头孢菌素类药物结构中含有甲硫四氮唑侧链，可抑制乙醛脱氢酶的活性，使血中乙醛聚集，导致双硫仑样反应发生，表现为全身潮红、恶心呕吐、心悸、胸闷、头疼、呼吸困难及休克等症状，其严重程度与用药剂量及用药时间成正比，并具有持续性，处理不及时可引起猝死[16-17]。70例患者中，6例(占8.57%)因联合用药出现双硫仑样反应。提示医师在诊疗过程中，应仔细询问患者用药史、过敏史及饮酒习惯，严格掌握适应证、配伍禁忌及注意事项，合理选用药物，杜绝可诱发双硫仑样反应药物的相互配伍。

3.3.6 儿童误服与中毒：阿片作用于延脑孤束核的阿片受体，在抑制咳嗽中枢的同时，对延髓呼吸中枢有选择性抑制作用，阿片中毒表现为紫绀、瞳孔缩小、昏迷及呼吸抑制等[18]。70例患者中，儿童中毒19例(占27.14%)，其中因误服中毒8例(占儿童中毒总病例数的42.11%)。儿童处于生长发育阶段，各脏器功能发育不完善且代谢缓慢，正常用量下一些在成人中不易出现的有害反应却很容易在儿童中出现，儿童极易发生ADR。一旦发生ADR，多较严重[19]，这是儿童中毒甚至发生昏迷的原因。儿童误服中毒主要是家长对药物的使用、保管不当及用药错误造成的。误服药物给儿童身心带来严重伤害，也给家庭及社会带来经济负担。预防儿童药物中毒与误服，必须做好家庭用药的日常管理，将药物放置于儿童不宜拿取之处，谨慎保管，避免儿童误服或过量服用；在对儿童用药时，应掌握药物的作用和不良反应，严格按照小儿用药指征和剂量用药。

3.4 ADR与患者的过敏史

70例患者中，仅18例(占25.71%)对过敏史有明确记录或追问记录，其余52例(占74.29%)均无任何过敏史或ADR史记录，所以无法进行ADR与患者过敏史相关性的分析，说明复方甘草合剂致ADR并没有引起医师、药师及患者的重视。提示医护人员应加大宣传力度，向患者介绍药物作用的同时，要特别介绍药物的ADR知识，提高患者对ADR的自我辨别能力，使患者及时反馈用药过程中的ADR，以便医师及时采取措施，防止ADR产生严重不良后果；同时，可让患者知晓其对此类药物的过敏史，提高患者及其家属对ADR的关注度，提醒过敏体质的患者再次发生ADR的概率较高，今后应慎用此类药物，避免再次使用而诱发ADR；医师在为患者选择药物前应仔细询问患者过敏史，曾有过敏史的患者应慎用或禁用此类药物，以减少ADR的发生[20]。

3.5 ADR与药物管理及用药指导

2015年5月1日，国家食品药品监督管理总局、公安部和国家卫生计生委联合发布公告，将含可待因的复方口服液体制剂(包括口服溶液剂、糖浆剂)列入第二类精神药品管理目录。而复方甘草合剂也是复方口服液体制剂，所含复方樟脑酊中的阿片同样具有一定的成瘾性。其为非处方药，患者可在药店自行购买，购买频次和数量不能依法控制，极易因重复用药、超剂量用药、长期用药及超说明书用药而导致ADR。因此，建议将《中华人民共和国药典》及《中国医院制剂规范》中含复方樟脑酊类药物参照含可待因的复方口服液体制剂的管理办法，列入第二类精神药品管理目录，或纳入处方药，以加强管理。医师、药师应给予患者正确的用药指导：(1)明确提示患者该药含有乙醇，对乙醇过敏者禁用；(2)在咳嗽伴细菌感染需要联合应用头孢菌素类药物时，指导患者使用其他不含乙醇的止咳化痰药物，防止发生双硫仑样反应；(3)患者使用其他与此类药物有相同成分的药物时，如《中国医院制剂规范》中收载的棕铵合剂[21]也含有甘草流浸膏与复方樟脑酊，应提示患者注意类似ADR的发生。

3.6 ADR的预防与监测

口服给药容易被患者接受，故其使用普遍，引发的ADR常为胃肠道反应，严重的ADR相对较少是口服给药的特点[22]。但复方甘草合剂口服后出现较多严重的ADR甚至死亡病例，与其他口服药物的给药特点完全不相符。因此，应加强用药监护，告知患者该药可能出现的常见ADR和严重的ADR，使患者及时识别ADR的发生，及时采取措施，以防止严重的ADR发生。医务人员应提高对该药所致ADR特别是过敏性休克的警觉性、预见性、判断能力和应急抢救能力，随时做好过敏性休克的应急处理准备，一旦发生ADR，立即停药并采取相应的措施处理；加强用药监测，特别是血钾及血小板水平的监测，防止因发现不及时造成严重后果。

综上所述，复方甘草合剂致ADR的发生与用药时间长短、单次用药剂量及患者年龄等因素有关，且在临床使用中存在明显的难以预测的潜在危险性，有必要加强对其的管理和安全性监测，尤其是对儿童、老年患者的用药监测。临床应严格按照药品说明书用药，医务人员应高度重视发生相关ADR的影响因素，重视临床合理用药，减少ADR的发生，保障用药安全。

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