基于GRADE系统的两种钙通道阻滞剂联合治疗高血压的循证实践

杨忆 ，匡扶，王娜，付钰莹，余娴

(1.重庆医科大学药学院，重庆 400016；2.重庆医科大学附属第二医院，重庆 400010)

为了能有效控制血压，往往需要联合使用两种或两种以上降压药物。钙通道阻滞剂(calcium channel blocker，CCB)是目前高血压治疗的一线药物之一，无论在单药治疗还是联合治疗方案中，CCB均为基础用药[1]。在联合用药方案中，指南推荐使用两种不同种类的药物，而在临床应用过程中，CCB类药物除了联合其他类型的降压药物(血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(angiotensin receptor blockers,ARB)、利尿剂、β受体阻滞剂等)外，还有同时使用两种CCB治疗难以控制的血压[2]。对于难治性高血压和肾性高血压，指南或专家共识做了相关推荐，如2008年美国心脏协会(AHA)《难治性高血压指南》[3]指出， 二氢吡啶类(dihydropyridine，DHP)与非二氢吡啶类(nondihydropyridine，NDHP)联合治疗，其疗效可能优于单药治疗，但临床应用少，临床疗效未得到明确证实；2013年《难治性高血压诊断治疗中国专家共识》[4]指出，在使用一种钙拮抗剂联合肾素-血管紧张素系统抑制剂(ACEI/ARB)和利尿剂及严格控制钠盐摄入的情况下，血压仍不达标者，可联合使用两种不同的钙拮抗剂。但所有指南或共识均未给出具体的联合方案。因此，为了优化临床实践过程中的联合应用方案，对难治性高血压和肾性高血压的治疗，联合使用两种CCB的现象，我们进行了全面的证据收集及评价，以GRADE系统评价方法，评估两种CCB联合治疗高血压的循证证据，以便从有效性和不良反应方面对具体CCB联合应用方案进行评价。

1 方法

1.1 提出问题

CCB类药物根据化学结构不同分为二氢吡啶类(DHP)和非二氢吡啶类(NDHP)，NDHP又包括苯烷胺类(代表药物维拉帕米)和苯噻嗪类(代表药物地尔硫卓)。针对难治性高血压和肾性高血压，我院常用的两种CCB类药物联合治疗方案为氨氯地平联合硝苯地平、氨氯地平(或硝苯地平)联合地尔硫卓，前者为两种DHP联合，后者为NDHP与DHP联合。结合临床应用情况及相关指南或共识，提出问题：(1)两种CCB类药物联合(包括NDHP与DHP联合及两种DHP联合)治疗高血压是否有循证证据？(2)联合治疗其疗效如何？(3)联合治疗不良反应是否增加？

1.2 以GRADE系统评价方法进行循证证据评估

定义问题：将临床问题转化为可回答的形式，根据PICO原则，将最初的临床问题转化为可回答的形式——P(患者)：高血压患者；I(干预措施)：两种CCB类药物联合治疗，包括NDHP与DHP联合、两种DHP联合及两种NDHP联合；C(对照组)：单用一种CCB治疗，单用DHP或单用NDHP；O(结局指标)：血压值(包括收缩压和舒张压)、心率、不良反应发生率。

收集证据：检索数据库The Cochrane Library，包括临床对照实验数据库(cochrane central register of controlled trials，CENTRAL)和系统评价数据库(cochrane database of systematic review，CDSR)；Ovid EBM，包括ACP Joumal Club和DARE；PubMed。检索词：“Calcium Channel Blockers”、“hypertension”、“combination therapy”、“dual therapy”以及所有已上市药物通用名。

检索结果处理：通过阅读文献的题目和摘要去除明显和两种CCB联合治疗高血压不相关的查询结果，去除非英文文献。然后通过获取全文，仔细阅读，再次去除不相关的文献。对于检索结果中相关的Meta分析、文献综述等，继续获取所包含的所有原始文献，纳入原始文献进行质量评价。

证据质量评级：GRADE将证据质量分为高、中、低、极低四个等级。无明显设计缺陷的随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)为高级证据，观察性研究为低级证据，如果RCT中存在可能降低质量证据的因素则降级，如果观察性研究中存在可能升高质量证据的因素则升级。将所有原始研究进行统一的GRADE质量评价，根据原始研究设计类型初步分级后，充分考虑升级或降级因素，最终，每个原始研究的证据质量归属于从高到极低的四类之一。流程见图1。

证据总结：即对每一结局的质量分级及效应量估计。GRADE系统评价的证据总结是针对每一个结局指标，利用GRADE profiler软件实现对每个结局指标的一个综合评价，形成结果总结表。

2 结果

2.1 检索各数据库，经筛选后的检索结果

按照“1.2”中方法检索，排除不相关的文献及非英文文献后，检索结果见表1。其中有1篇Meta分析，2篇文献综述。进一步查找Meta分析及文献综述中的原始研究，排除3篇，其中一篇无相关结局指标[5]，一篇未能获取全文[6]，一篇非口服途径给药[7]，其余原始研究均纳入，一般情况见表2。所有原始研究中联合治疗方案均为DHP联合NDHP，无两种DHP或两种NDHP联合治疗，具体的联合方案包括：地尔硫卓/非洛地平、地尔硫卓/尼群地平、地尔硫卓/乐卡地平、地尔硫卓/硝苯地平、维拉帕米/硝苯地平。结局指标包括有效性指标及不良反应指标，其中有效性结局指标包含收缩压、舒张压和心率；不良反应由于报道有限，仅比较两种CCB联合治疗与单药治疗的总体不良反应发生率作为不良反应的结局指标进行综合评价。

2.2 对纳入的文献进行质量评级

根据“1.2”中证据评级的方法，将纳入的5篇文献进行质量评级(详见表3)。5篇RCT均存在研究局限性，其中1篇[9]盲法缺失，研究局限性严重，减1分，证据等级降一级，归为中级，4篇[10-13]盲法缺失和随机分组不明确，研究局限性极严重，各减2分，证据等级降两级，归为低级。最终原始文献证据分级结果为：1篇中级证据，4篇低级证据。

表1 文献检索结果

表2 原始研究一般情况

原始研究试验设计纳入标准联合治疗方案结局指标Pucci1991[9]RCT原发性高血压1级地尔硫卓+非洛地平SBPDBPHRADRaAndreyev1991[10]RCT原发性高血压2级合并冠心病地尔硫卓+尼群地平SBPDBPHRADRaFrishman1988[11]RCT轻度高血压地尔硫卓+硝苯地平SBPDBPHRComerio1993[12]RCT原发性高血压;2周观察期内,舒张压为105-119mmHg维拉帕米+乐卡地平SBPDBPHRSaseen1996[13]RCT仰卧位舒张压基线水平95-115mmHg地尔硫卓+硝苯地平;维拉帕米+硝苯地平SBPDBPHR

a：原始文献中有不良反应相关报道；SBP：收缩压；DBP：舒张压；HR：心率；ADR：不良反应。

2.3 证据总结

本文涉及不同干预措施与对照措施间的2种比较：DHP与NDHP联合治疗与单用DHP比较；DHP与NDHP联合治疗与单用NDHP比较。对每种比较的每个结局指标作为一个综合评价。

与单用DHP相比，DHP与NDHP联合治疗疗效增加，平均收缩压下降4.77 mmHg(95%CI(-8.41，-1.14))，平均舒张压下降6.49 mmHg(95%CI(-8.01，-4.97))，心率减慢，平均心率下降6.90次/分(95%CI(-16.2，-2.4))。与单用NDHP相比，DHP与NDHP联合治疗血压下降，平均收缩压下降9.24 mmHg(95%CI(-13.64，-4.84))，平均舒张压下降9.52 mmHg(95%CI(-11.3，-7.7))，心率反而加快，平均心率增加1.86次/分(95%CI(-0.72,4.44))。与单用任意一种CCB相比，DHP与NDHP联合治疗不良反应发生率降低，由45.5%降低到28.6%(OR 0.59，95%CI(0.19,1.79))，差异无统计学意义。联合用药的不良反应主要有面部潮红、心悸、乏力、下肢水肿和低血压等[9-10]，而单药治疗未见低血压报道。每一个结局指标的证据质量评级均为低级证据。结果见表4。

表3 纳入文献质量评价表

a:随机方式不明确；b:分配隐藏缺失。

表4 两种CCB联合治疗与单用一种CCB治疗高血压的效果及不良反应的结果总结表

WMD(Weighted mean difference):加权均数差；OR(odds ratio):比值比；CI(confidence interval):置信区间。

3 讨论

通过GRADE评价方法，针对临床问题，进行文献检索、质量评级及结果总结，两种CCB联合治疗高血压有一定的循证证据，其联合治疗方案为DHP联合NDHP，原始研究中提及的联合方案有：地尔硫卓/非洛地平、地尔硫卓/尼群地平、地尔硫卓/乐卡地平、地尔硫卓/硝苯地平、维拉帕米/硝苯地平。无两种DHP或两种NDHP联合治疗的循证证据，即临床常用的硝苯地平联合氨氯地平治疗高血压缺乏循证证据。

与单用任意一种CCB相比，DHP与NDHP联合治疗高血压，血压下降。但对于血压值改变小于5 mmHg的，即便差异有统计学意义，也无临床意义。比如，与单用DHP相比，联合用药收缩压降低4 .77 mmHg，在临床上并不认为联合用药降低收缩压更有效。根据本研究的结果，DHP与NDHP联合用药适用于：(1)单用DHP治疗，舒张压仍控制不佳的高血压患者；(2)单用NDHP治疗，血压(舒张压或收缩压)仍控制不佳的高血压患者。

GRADE系统评价方法通常用于指南制订，本文利用GRADE的方法对临床药物治疗方案进行循证评价是一种新的尝试。GRADE的对象为每一个结局指标，对于临床医生而言，关注的是每一种干预措施或某个药物带来的收益，故以结局指标为对象更加直观。例如本文涉及高血压的治疗，从疗效和不良反应两方面进行探讨，疗效相关结局指标为收缩压、舒张压及心率，不良反应相关结局指标为不良反应发生率，通过对每一个结局指标的比较，可直接对药物治疗方案进行评价，选择合理的治疗方案。GRADE有统一、透明的评价方法，充分考虑影响证据质量的因素，对每一个结局指标的证据质量进行分级。本文中所有结局指标均为低级证据，表示对效应估计值的确信程度可能有限。

本研究采用血压值的变化对DHP与NDHP联合治疗高血压的疗效进行评价，包括收缩压和舒张压。与单药治疗相比，DHP与NDHP联合治疗高血压疗效增加，收缩压与舒张压的平均均值下降。我们尝试根据现有的研究分析DHP联合NDHP治疗降压效果增强的原因：(1)药代动力学方面：不同种类的CCB在药代动力学上有一定的相互作用。维拉帕米和地尔硫卓均可以提高硝苯地平的血药浓度[13]。研究表明[17]，地尔硫卓和维拉帕米均为CYP450抑制剂，可提高经CYP3A代谢的药物的血药浓度，如硝苯地平[18]。(2)药效学方面：不同结构的药物可影响CCB与受体之间的亲和力，动物实验表明[19]，硝苯地平、尼莫地平、尼索地平等DHP抑制尼群地平与受体结合，地尔硫卓能增加尼群地平与受体的亲和力。鉴于联合用药相关药代动力学及药效学研究有限，其增强降压效果的机制还需进一步研究。

DHP与NDHP联合治疗，与单用DHP相比，血压下降、心率减慢；与单用NDHP相比，血压下降幅度更大、而心率加快。钙通道亚型可分为L型、T型和N型，其中L型钙通道是心血管相关的主要通道，调节血管平滑肌和内皮功能。DHP及NDHP均能抑制L型钙通道开放，抑制钙离子进入细胞内，扩张外周血管从而降低血压[20]。但不同种类的CCB组织特性不同。NDHP对血管选择性与心肌选择性的比值为1∶1，硝苯地平为10∶1，氨氯地平为1 000∶1[21]。DHP对血管的选择性较高，而NDHP对心脏的选择性较高。因此，相关指南[3,4,22]及临床应用过程中常选择DHP而非NDHP用于治疗高血压。研究表明[23]，用IC50表示效价强度，地尔硫卓对心脏受体IC50与血管受体IC50的比值为0.3，维拉帕米为1.3，硝苯地平为3.1 。故NDHP较DHP对心脏的抑制作用强，直接减慢心率，而DHP较强的扩张血管作用可引起反射性心率加快。

本文使用GRADE系统评价方法，探讨两种CCB联合治疗高血压的循证证据，存在一定的局限性：(1)由于原始研究数量有限，未对纳入的高血压人群按其合并症进行亚组分析。(2)DHP联合NDHP治疗高血压与单用一种CCB比较，不良反应发生率降低。因本研究纳入的原始研究只有两篇涉及不良反应相关报道，仅比较了实验组与对照组的总体不良反应发生率，未进行分组讨论。根据原始研究，面部潮红、乏力等可耐受的不良反应在联合用药组与单药治疗组均有发生，而低血压仅在联合用药组发生，单药组未见。可能会因某些可耐受的不良反应对总体不良反应发生率的影响，而掩盖低血压等严重不良反应的发生，临床使用过程中仍需密切监测其不良反应。(3)原始研究中具体的药物推及到同类药物时，对临床工作中使用药理作用相似的其他DHP和NDHP联合治疗高血压时仍需谨慎。由于涵盖有效性及不良反应相关结局指标的报道有限且证据质量低，故还需开展大样本、多中心的高质量RCT以进一步验证联合用药方案的有效性及安全性。

本文采用GRADE系统评价方法，寻找临床实践中两种CCB联合治疗高血压的循证证据，结果表明，DHP联合NDHP治疗高血压能提高疗效，降低总体不良反应发生率。该方法是一种可行的寻找药物治疗方案循证证据的有效方法，利于制订临床药物治疗方案，促进临床合理用药，值得推广。

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