脐动脉彩色多普勒对监测狼疮肾炎患者胎儿不良妊娠结局的临床意义

王晓东 詹钟平 田媛媛 王淑平 詹雁峰 陈冬莹 梁柳琴

广州中医药大学第一附属医院1超声科，3妇产科（广州 510006）；中山大学附属第一医院2风湿免疫科，4妇产科（广州 510700）

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，狼疮肾炎（LN）是SLE最常见的系统损害。LN可导致胎儿不良妊娠结局（APOs）的发生风险增高，包括自然流产、死胎、早产以及胎儿宫内发育迟缓（IUGR）等［1］，因此在临床中需要一种检测手段可以监测LN患者APOs的发生以及胎儿生长发育情况，指导分娩时机，以减少胎儿APOs的发生和改善LN的妊娠结局。近年来，已有报道显示胎儿脐动脉彩色多普勒可用于早期检测正常妊娠人群的胎儿异常［2-3］，但是在LN中的研究尚缺乏。因此本研究回顾性分析LN患者的妊娠结局，并探讨胎儿脐动脉彩色多普勒在监测LN患者合并APOs中的作用。

1 对象与方法

1.1 对象回顾性分析2010-2017年于中山大学第一附属医院、广州中医药大学附属第一医院就诊的狼疮肾炎（LN）合并妊娠患者158例。狼疮肾炎入选标准：（1）满足1997年美国风湿病学会（ACR）制定的SLE诊断标准［4］；（2）肾脏受累：肾活检证实或尿蛋白＞0.5 g/24 h或（3+）或管型尿或镜下血尿。

1.2 资料收集的方法LN孕妇血常规、尿常规、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血白蛋白、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2GP⁃1抗体、补体、抗dsDNA抗体、抗SSA抗体。SLE疾病活动度采用妊娠期系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEPDAI）进行评估，分别于孕早期、孕中期、孕晚期进行病情评估，统计分析时取SLEPDAI最高值作为该次妊娠的疾病活动度。SLEPDAI＞4定义为孕期疾病活动，其中5～9分为轻度活动，10～14分为中度活动，≥15分为重度活动。剔除资料不全的患者。

1.3 胎儿脐动脉血流彩色多普勒超声检查104例孕妇在妊娠28～34周进行了脐动脉彩色多普勒检查，采用GE Voluson E8型彩色多普勒超声诊断仪，二维凸阵探头，频率2～5 MHz。选用彩色多普勒取样并选定3～6个频谱波测定血流动力学参数值。测量部位选漂浮于羊水的脐带横断面，选取形态一致、连续稳定的血流频谱图像。彩超参数中Vmax为脐动脉收缩期末最大血流速度；Vmin为舒张期末血流速度；S=Vmax，D=Vmin，S/D为Vmax/Vmin比值的缩写；PI为搏动指数；RI为阻力指数。

1.4 胎儿不良妊娠结局（APOs）定义妊娠丢失包括治疗性引产、人工流产、自然流产和死胎。早产即妊娠37周前活胎分娩。宫内发育迟缓（IUGR）即出生体重低于同孕龄同性别胎儿平均体重的2个标准差或第10个百分位数。宫内窘迫即胎儿在子宫内有缺氧和酸中毒征象，可危及胎儿健康和生命的综合症状。孕早期定义为妊娠＜13周；孕中期定义为妊娠13～27周；孕晚期定义为妊娠≥28周至分娩。

1.5 统计学方法计量资料描述用平均数±标准差（）表示，组间比较计量资料采用t检验。计数资料以例数（n）和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。诊断试验采用描绘受试者运算特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线，同时选择最佳截断点，计算最佳截点时敏感度、特异度性、阳性预测值、阴性预测值。以上统计学计算采用SPSS 16.0软件进行分析，P＜0.05示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料LN患者妊娠时平均年龄为（28.8±4.1）岁（19～38岁），共有39例为妊娠期初发LN，119例为妊娠前已确诊LN。初发LN患者中，首次妊娠27例，再次妊娠12例；119例既往诊断LN患者中，97例为首次妊娠，22例为再次妊娠，其中10例既往有不良妊娠结局（2例妊娠丢失，5例早产，4例IUGR，2例新生儿狼疮）。

2.2 LN患者妊娠结局118例（74.7%）患者发生1种或1种以上胎儿APOs，40例（25.3%）未发生任何胎儿APOs。54例（34.2%）发生妊娠丢失，其中妊娠期初发LN患者中22例（56.4%，22/39）发生妊娠丢失，既往诊断LN患者中32例（26.9%，32/119）发生妊娠丢失。妊娠丢失包括自然流产20例，人工流产9例，治疗性引产25例，均发生在28周之前。104例（65.8%）活胎分娩，新生儿出生体重为（2 450.2±646.3）g（790.0～3950.0 g），其中足月产49例，早产55例，IUGR 24例，胎儿宫内窘迫14例，新生儿狼疮9例（表1）。

表1 狼疮肾炎患者的妊娠结局Tab.1 Fetal outcomes in pregnant women with LN

2.3 LN患者妊娠期病情特点所有入组患者中，35例（22.2%）妊娠过程病情保持平稳，123例（77.8%）在妊娠过程出现不同程度的狼疮病情活动［妊娠初发LN的患者中，14例（35.9%）发生于孕早期，17例（43.6%）发生于孕中期，8例（20.5%）发生于孕晚期；既往有LN病史的妊娠患者，13例（15.5%）发生于孕早期，29例（34.5%）发生于孕中期，42例（50.0%）发生于孕晚期］。妊娠过程中，LN的临床表现以蛋白尿（74.1%，117/158）和血尿（58.2%，92/158）为主，部分患者出现管型尿（20.3%，32/158）和血肌酐升高（11.4%，18/158）。出现APOs组的孕期处于病情活动的比例以及蛋白尿、血尿、管型尿、白细胞减少、血小板减少、低蛋白血症的发生率均高于未出现APOs组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。实验室检查方面，出现APOs组的抗dsDNA抗体、抗心磷脂抗体、抗β2GP⁃1抗体阳性率和低补体血症发生率均高于未合并APOs组，组间差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 狼疮肾炎合并妊娠患者有无不良妊娠结局的临床资料比较Tab.2 Comparison of clinical manifestations between LN pregnancies with and without APOs 例（%）

2.4 胎儿脐动脉彩色多普勒结果在所有LN合并妊娠患者中，共104例于妊娠28～34周行胎儿脐动脉彩色多普勒检查，其中发生APOs的有64例（61.5%，64/104）。LN患者出现APOs组的检查孕周为（31.5±1.9）周，未出现APOs组的检查孕周为（31.9±1.7）周，2组的检查孕周无统计学差异。出现APOs组的PI、RI、S/D均高于未发生APOs组，组间差异有统计学意义（表3）。

表3 LN患者脐动脉彩色多普勒参数±sTab.3 Fetal umbilical artery doppler index in LN pregnancies

表3 LN患者脐动脉彩色多普勒参数±sTab.3 Fetal umbilical artery doppler index in LN pregnancies

参数PI RI S/D有APOs组（n=64）0.9±0.2 0.6±0.3 2.6±0.7无APOs组（n=40）0.7±0.2 0.5±0.1 2.1±0.4 P值0.001 0.004＜0.001

表4 脐动脉彩色多普勒预测狼疮肾炎患者不良妊娠结局的诊断实验Tab.4 Diagnostic test of the umbilical artery ultrasound for prediction APOs in LN pregnancies

2.5 胎儿脐动脉彩色多普勒对APOs的预测作用本研究对胎儿脐动脉彩色多普勒参数对APOs的预测作用进行了诊断实验，ROC曲线见图1。PI、RI、S/D三个不同多普勒参数的曲线下方面积分别为0.7（0.6～0.8）、0.7（0.6～0.8）和0.7（0.6～0.8）；三个参数的曲线下方面积均＞0.5，提示胎儿脐动脉彩色多普勒在预测LN出现APOs方面具有重要意义。通过ROC曲线计算可得到不同孕周PI、RI、S/D三个不同多普勒参数的最佳截点。利用ROC曲线的最大约登指数计算，判断PI预测LN患者发生APOs的最佳诊断界限值为0.9，敏感度为28.3%，特异度为97.2%；RI的最佳诊断界限值为0.6，敏感度为45.7%，特异度为80.6%；S/D的最佳诊断界限值为2.5，敏感度为39.1%，特异度为90.0%（表4）。

3 讨论

SLE最常累及的器官是肾脏，LN合并妊娠属于高危妊娠。本研究结果显示妊娠丢失和早产是LN患者最常见的不良妊娠结局。本研究中妊娠丢失率为34.2%，其中妊娠初发LN患者的妊娠丢失率高达56.4%，高于妊娠前诊断LN的患者（26.9%），是妊娠丢失的主要原因，这与既往的报道类似［5］。早产是影响围产儿预后以及远期并发症的主要因素，本研究中早产发生率为34.8%，明显高于中国健康孕妇（6.2～7.2%）［6］。国外进行的一项meta分析显示SLE妊娠的早产率为39.4%，与本研究接近。此外，本研究中IUGR和胎儿宫内窘迫的发生率分别为15.2%和8.9%，高于正常孕妇［7］。因此，LN妊娠的APOs发生率高，尤其以妊娠丢失和早产的发生风险高。

图1 脐动脉彩色多普勒预测狼疮肾炎患者不良妊娠结局的ROC曲线Fig.1 ROC curves of umbilical artery Doppler in the prediction for APOs in LN patients

本研究发现出现APOs组的LN孕妇妊娠期病情活动（包括SLEPDAI、活动性狼疮肾炎、低蛋白血症、白细胞减少和血小板减少）以及免疫学异常（包括抗dsDNA抗体阳性、抗心磷脂抗体阳性、抗β2GP⁃1抗体阳性和低补体血症）发生率高于未出现APOs组。这提示我们对于孕期出现SLE相关症状尤其是白细胞减少、血小板减低和蛋白尿、血尿的患者应进行抗核抗体等相关免疫学指标的检测，排除有无妊娠期初发LN的可能性，一旦确诊应尽早进行治疗。对于既往诊断LN的患者，需在孕期密切监测血尿常规、血白蛋白、补体等相关指标，以便尽早发现LN病情活动，及时调整治疗方案，减少不良妊娠结局的发生。

脐带作为母体与胎儿气体交换、营养物质供应和代谢产物排出的唯一通道，脐动脉血流参数能反映胎盘血管的改变，其变化与胎盘微血管解剖有内在的联系，能反映胎盘的灌注情况。PI反映血管弹性，RI反映外周阻力，S/D反映心动周期中血流速度变化的幅度。在正常妊娠的情况下，随着孕周增大，PI、RI、S/D值呈逐渐降低趋势。SLE可引起胎盘血管炎性坏死以及血管腔内血栓形成，使得胎盘灌注不良、缺血，严重者甚至出现胎盘结构性改变。脐动脉血流参数PI、RI、S/D值显著增高，围产期并发症也随之增加［8］。本研究结果提示LN合并APOs组脐动脉血流S/D比值、PI、RI均高于未出现APOs组，因此脐动脉彩色多普勒是可用于监测LN不良妊娠结局的发生。本研究中，脐动脉彩色多普勒超声三个参数的特异性高，可达80%以上，临床上对PI＞0.9或RI＞0.6或S/D＞2.5的患者应密切监测，以获得更好的妊娠结局。

本研究的创新之处在于系统性地分析了LN妊娠患者出现不良妊娠结局的情况，以及胎儿脐动脉彩超的监测价值，提供了坚实的理论基础。不足之处在于，本研究是回顾性分析，存在选择偏倚，未来仍需要大样本的前瞻性研究来进行深入探讨。

综上所述，LN患者不良妊娠结局发生率高，尤其是妊娠丢失和早产。脐动脉彩色多普勒检查是监测LN患者孕晚期胎儿生长情况的重要无创手段。对于妊娠期出现肾脏损害的孕妇应尽早进行自身抗体的筛查，一旦诊断为LN应监测母胎情况，及时给予个体化治疗。对于既往诊断LN的患者，需由风湿科医生和产科医生共同密切监测，加强围产期管理。

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