FeNO、Dmin、FEV1%pred相关性及其在支气管哮喘诊断中的价值

吐逊姑力·麦麦提, 克丽别娜·吐尔逊, 王惠妩, 木叶沙尔·皮达义,迪丽努尔·乌甫尔, 李 雪

(1新疆医科大学, 乌鲁木齐 830011； 2新疆医科大学第一附属医院呼吸中心, 乌鲁木齐 830054)

支气管哮喘(Bronchial asthma)是呼吸道常见的慢性疾病，全球已有1%～18%的人群患病[1]。近几年全世界哮喘发病率逐年增长，全球患有支气管哮喘者已达3亿人，中国达3 000万人，新疆的沙尘天气使哮喘发病率更高[2]。支气管哮喘的治疗是长期过程，早期诊断及治疗可以减缓患者肺功能的逐步下降，可提高生活质量，减轻患者后期治疗的经济负担。气道炎症、气道高反应性以及可逆性气流受限是支气管哮喘三大基本病理生理改变[3]，其本质是慢性非特异性气道炎症。目前支气管激发试验及舒张试验是临床上已被公认的诊断哮喘金标准，但也存在一些不足：操作较复杂，对急性发作期的支气管哮喘患者有潜在危险，不能直观反映气道炎症性等。哮喘患者气道炎症性是重要病理变化，目前监测气道炎症指标有多种，其中呼出气一氧化氮(FeNO)检测作为诊断哮喘与判断哮喘疗效的直接、快速、灵敏、无创性、患者依从性高的检测手段，引起了国内外学者的关注。但因FeNO相关研究报道的诊断最佳界值、敏感度及特异度不统一，在临床广泛应用仍有争议，因此需进一步研究。本研究得出FeNO诊断哮喘最佳诊断截值，探讨与诊断哮喘金标准之间的相关性，评价呼出气一氧化氮检测在哮喘诊断中的价值。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2016年12月-2017年5月新疆医科大学第一附属医院呼吸科就诊疑似哮喘病例共200例作为研究对象。纳入标准：(1)年龄15～70岁，性别不限；(2)有反复发作性干咳、胸闷、喘息、胸痛等症状并持续4周以上，胸部X片无异常，可排除引起上述症状的其他病因；(3)能配合完成肺通气功能检测、气管激发试验或舒张试验及呼出气一氧化氮检测。排除标准：(1)检测前7天内全身或2天内吸入糖皮质激素或口服抗组胺药物，8 h内吸入短效支气管舒张剂；(2)2周内有过呼吸道感染病史；(3)患有严重基础疾病的生命体征不平稳患者；(4)目前吸烟的患者；(5)4周内有过敏性鼻炎发作；(6)不能够配合完成检查的患者。

1.2方法

1.2.1 肺功能测定 采用bodybox550肺功能检测仪，操作流程及诊断严格按照检测仪说明书进行，获取3次合格的流速容量曲线，其最佳2次变异率≤5%；预计值根据患者基本信息电脑自动计算。基础参考值:FVC(用力肺活量)、FEV1%pred(一秒量占预计值百分比)、FEV1/FVC(一秒率)、FEV1/FVC%pred(一秒率占预计值百分比)、MEF75%、MEF50%、MEF25%(代表呼出25%、50%、75%肺活量时的瞬间呼气流量)。若患者FEV1%pred结果≥70%，下一步进行支气管激发试验，FEV1%pred结果<70%患者进行支气管舒张试验。

1.2.2 支气管激发试验 采用Astograph Jupiter-21气道反应性测定仪，引用Astograph法(强迫震荡连续描记呼吸阻力法)，操作按照说明书规范进行。测定仪共有12个雾化器，第1个雾化器：生理盐水10 mL,第2个雾化器：49 μmg/mL,第3个雾化器：98 μmg/mL，逐次翻倍乙酰甲胆碱浓度至第11个雾化器：2 500 μmg/mL，第12个雾化器：1∶1万托林溶液。每一浓度吸入1 min后仪器自动转换到下一个浓度继续吸入，当呼吸道阻力升高2倍左右或者吸入最高浓度之后吸入万托林结束检测。起始阻力(Rrscont)为吸入生理盐水时检测的呼吸阻力，结果由电脑自动计算Dmin(使气道起始阻力升高到1倍所需乙酰甲胆碱累积剂量)、Rrs(Rrscont起始阻力)。结果分析:(1)Dmin值<1：绝对哮喘；(2)Dmin值3～6：可能哮喘；(3)Dmin值7～8：阳性，可能是肺气肿，吸烟者，炎症咳嗽等；(4)Dmin值>10:弱阳性，气道高反应；Rrs无明显升高，则吸入最高浓度乙酰甲胆碱后终止，判为支气管激发试验阴性(由日本东京医科大学提供)。

1.2.3 支气管舒张试验 采用bodybox550肺功能检测仪，操作按照说明书规范进行。肺通气功能FEV1%pred<70%的患者吸入沙丁胺醇气雾剂400 μg,30 min后再次检测肺通气功能。阳性诊断标准：吸入支气管舒张剂后FEV1(或FVC)改善率>12%，且绝对值>200 mL。

1.2.4 FeNO检测 使用尚沃Sunvou，SV-02 FeNO检测仪，严格按照操作流程进行。用力呼出肺内气体后口唇包紧过滤器，先用力吸气5 s，再以平稳的气流速度呼出6 s，90 s后读取呼出气一氧化氮浓度均值结果，单位为ppb (pans per billion，1 ppb=1×10 mol/L)。

2 结果

2.1哮喘组与非哮喘组一般资料比较纳入疑似哮喘患者共有200例，其中128例患者确诊为支气管哮喘，即哮喘组，其余72例为非哮喘组。2组在性别、年龄及体质指数上差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 哮喘组与非哮喘组一般资料比较

2.2哮喘组与非哮喘组检查指标的比较哮喘组与非哮喘组在FeNO、Dmin、FEV1%pred、FEV1/FVC、FEV1/FVC%pred、MEF75%、MEF50%、MEF25%水平上差异均有统计学意义(P<0.05)，哮喘组FeNO水平显著高于非哮喘组，而Dmin、FEV1%pred、FEV1/FVC、FEV1/FVC%pred、MEF75%、MEF50%和MEF25%水平则显著低于非哮喘组，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组Rrs和FVC%水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 哮喘组与非哮喘组检查指标的比较

2.3FeNO与哮喘组和非哮喘组之间有统计学意义指标的相关性分析FeNO与Dmin、FEV1/FVC、FEV1/FVC%pred、MEF75%、MEF50%、MEF25%显著负相关(P<0.05)；其中与Dmin(r=-0.318,P<0.001)，FEV1/FVC(r=-0.292,P<0.001)相关性较显著，与FEV1%无显著相关性(P>0.05),见表3。

2.4FeNO诊断哮喘的ROC曲线分析以支气管激发试验作为金标准，绘制FeNO诊断哮喘的ROC曲线，曲线下的面积AUC为0.725(0.652～0.797)，当约登指数(灵敏度+特异度-1)最大时，最佳诊断截值为27.5，将FeNO>27.5定为哮喘的诊断截值，评估诊断哮喘的价值：特异度为75.00%，灵敏度为65.60%，阴性预测值为55.10%，阳性预测值为82.35%，准确度为69.00%，在支气管哮喘的诊断与支气管激发试验比较差异有统计学意义(χ2=15.963,P<0.001)，见图1。

表3 FeNO与哮喘组和非哮喘组之间有统计学意义指标的相关性分析

2.5支气管激发试验与FeNO诊断支气管哮喘的比较与支气管激发试验比较，FeNO检测对支气管哮喘的诊断差异有统计学意义(χ2=15.963,P<0.001)。FeNO检测灵敏度(65.60%)较支气管激发试验灵敏度(98.44%)低，其特异度(75.00%)较支气管激发试验特异度(72.22%)高，支气管哮喘诊断中，联合应用FeNO检测与支气管激发试验，其诊断灵敏度有下降，但特异度可升高到91.67%，阳性预测值可升高到93.30%，见表4。

组别n阳性(n)灵敏度/%特异度/%阳性预测值/%阴性预测值/%支气管激发试验20014698.4472.2286.3096.30FeNO20010265.6075.0082.3555.10联合2009065.6291.6793.3060.00

3 讨论

正常人的气管与主支气管NO水平基本接近,提示呼出气中的FeNO主要源于下呼吸道，大部分来自气道与肺泡内的NO[4-5]。内源性一氧化氮(nitric oxide,NO)是体内的 L- 精氨酸和氧在一氧化氮合酶( nitric oxide synthase, NOS)诱导下生成，一氧化氮合酶有诱导型NOS、内皮NOS、神经元型NOS等3种亚型，主要分布于气道上皮、 肺内皮、肺泡巨噬细胞等[6]。当支气管哮喘患者气道受内外因素刺激下出现炎症时，支气管壁的气道上皮细胞、巨噬细胞、T细胞，经γ-干扰素、肿瘤坏死因子α、白介素1β、白介素4等炎症因子的刺激作用，iNOS介导炎症信息产生一系列反应,引起FeNO增多[7]。祝筱姬等[8]研究发现，哮喘组豚鼠病检肺组织中的NO水平升高，而血浆中NO水平无明显变化，说明哮喘患者一氧化氮水平的升高局限于气道而不是全身，呼出气中检测一氧化氮浓度是判断气道炎症性较准确，又简便的方法。本研究中哮喘组FeNO水平[30.0(24.25～39.00)]比非哮喘组[22.50(19.25～28.50)]高，与Hewitt[9]的研究报道相似，哮喘患者比非哮喘患者气道炎症性明显高。

气道炎症性、气道高反应性以及可逆性气流受限是支气管哮喘患者气道基本病理生理变化。气道炎症程度与气道高反应性密切相关[10]。哮喘患者的气道受内、外源因素刺激后出现炎症，局部炎症引起气道不同程度的水肿、收缩、痉挛，即所谓的气道高反应性(AHR)，哮喘患者比正常人高出 100～1 000倍[11]。临床上经支气管激发试验测定气道反应性。Dmin是使气道初始阻力升高到基础水平1倍时所需的乙酰甲胆碱累积剂量，支气管激发试验(Astograph法)中由它来判断结果阳性或阴性，Dmin水平越低表明气道反应性越高。本次研究中，Dmin在哮喘与非哮喘组中差异有统计学意义，且与FeNO水平呈负相关(r=-0.318，P<0.001),支气管哮喘患者气道炎症性和气道反应性呈负相关。FeNO检测能反映气道炎症性，也可以一定程度地预测哮喘患者气道敏感性，与Astograph法支气管激发试验有良好的相关性。

当支气管哮喘患者气道痉挛和狭窄达到一定程度时可发生气流受限，吸入短效支气管舒张剂后，气流受限以一定程度改善，即可逆性气流受限。本研究中非哮喘组患者FEV1%pred比哮喘组高，差异有统计学意义，与FeNO无相关性，不能否定FeNO与哮喘患者气流受限程度之间的关系。病检的哮喘患者肺组织中发现，外周中小气道的炎症比中心气道重，哮喘患者发生病理生理变化的主要部位是小气道。FEV1结果可反映气流受限程度，但当气道狭窄达到一定程度时才能客观检测，单独观察FEV1来评估气道狭窄早期患者的通气功能，灵敏度欠佳。基础肺功能检测中MEF75%、MEF50%、MEF25%评估小气道通气功能比FEV1灵敏度更高，MEF50%、MEF25%在哮喘组与非哮喘组比较中差异有统计学意义，且与FeNO有显著负相关，说明FeNO与气流受限程度呈负相关性。

气道炎症性、气道高反应性、可逆性气流受限之间存在一定的平行关系。本研究中哮喘组FeNO水平明显高于非哮喘组，而Dmin、FEV1%pred水平则明显低于非哮喘组，FeNO与Dmin有显著负相关性(r=-0.318,P<0.001)，与FEV1%无显著相关性(P>0.05)，与MEF50%、MEF25%呈负相关，总体上提示气道炎症性越重，气道反应性越高，气流受限程度越明显，表明呼出气一氧化氮检测与Astograph法支气管激发试验、肺通气功能检测有良好的相关性。绘制FeNO诊断哮喘的ROC曲线，其面积AUC为0.725(0.652～0.797)，有中等诊断价值，算出最佳诊断截值为27.5，将FeNO>27.5定为哮喘的诊断标准时，其诊断的灵敏度为65.60%，特异度为75.00%，阳性预测值为82.35%，阴性预测值为55.10%，准确度为69.00%，FeNO检测和Astograph法支气管激发试验相比，在诊断支气管哮喘方面有统计学差异，但特异度较高，阳性预测值更有意义。Hewitt[9]对选入研究的气道高反应性患者经过两年跟踪随访发现，只有39%的患者最终诊断为哮喘。引起气道高反应性的因素较多，如呼吸道感染、长期吸烟者、COPD、部分正常人均有可能出现气道高反应性，支气管激发试验在支气管哮喘诊断方面灵敏度高，特异度较低，与FeNO检测高特异度能互补，联合应用特异度可升高到91.67%，阳性预测值可升高到93.30%。也有部分哮喘患者中FeNO值低于27.5 ppb,非哮喘患者FeNO值高于27.5 ppb，哮喘组FeNO值低与使用抗炎类药物或气道炎症类型有关。非哮喘组FeNO值增高的因素较多，常见的有鼻炎发作、呼吸道感染等。

综上所述，疾病诊断是一个过程，人体组织器官发生慢性病理生理变化，达到一定程度时诊断为某种疾病。哮喘病理变化较复杂，不能明确某一种手段是最准确的，都有一定的误差和漏诊率。临床上只有多方面考虑，结合临床表现才能最大程度地避免误诊和漏诊。FeNO检测与支气管激发试验有相关性，在支气管哮喘诊断中联合应用，其敏感度有所下降，但可提高特异度，临床上有一定的使用价值。

参考文献：

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