定坤丹对复苏周期子宫内膜及妊娠结局的影响

周冬梅，滑 玮，黄艳红

(空军军医大学西京医院，陕西 西安 710032)

随着辅助生殖技术的飞速发展，冻融胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer，FET)呈现上升趋势。因为FET周期不仅具有和新鲜周期相似的妊娠率[1]，而且能够更充分的准备子宫内膜，增加累积妊娠率[2]，避免重度卵巢过度刺激综合征等并发症的发生。有研究提示，胚胎质量和子宫内膜容受性是影响胚胎种植成功和妊娠建立的重要因素[3]。因此，FET周期中，子宫内膜情况是影响胚胎着床的重要因素。本文旨在观察中药定坤丹对FET周期中子宫内膜及妊娠结局的影响。

1研究对象与方法

1.1研究对象

回顾性分析2016年7月至2017年6月于西京医院妇产科生殖医学中心行FET治疗的121个周期数，根据内膜准备过程中是否添加定坤丹分为两组,即A组：补佳乐+芬吗通+定坤丹(67个周期)；B组：补佳乐+芬吗通(54个周期)。纳入标准：均采用替代周期准备子宫内膜；卵裂期冷冻胚胎。排除标准：新鲜移植周期、自然周期及降调节替代周期、多囊卵巢综合征，既往有宫腔粘连、宫腔息肉等行宫腔操作史的患者。

1.2治疗方案

1.2.1内膜准备

患者月经第2～3天抽血查性激素，包括卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、促黄体素(luteotropin hormone，LH)、雌激素(estrogen，E2)、孕酮(progesterone，P)、泌乳素(prolactin，PRL)、睾酮(testosterone，T)。血E2<60.00pg/mL、P<1.50ng/mL、内膜厚度<5.00mm时开始给予口服戊酸雌二醇(补佳乐，国药准字J20130009)6mg/日。A组月经第5天开始口服定坤丹(国药准字Z20059003)，7g/次，2次/日，至移植当天；B组未添加定坤丹。用药5～7天后根据E2水平和子宫内膜厚度，添加雌二醇/雌二醇地屈孕酮(芬吗通，1/10，药品注册证号：H20110073)白片，1片/日，放阴道。每次改变用药剂量时均对患者行阴道超声检查。当显示子宫内膜厚度≥8.00mm时，肌肉注射黄体酮(国药准字H33020829)20mg/日，阴道内放置黄体酮软胶囊(安琪坦，进口药品注册证号：H20130337)600mg/日，共4天，转化内膜。第5天行冻融胚胎移植。

1.2.2黄体支持

移植后根据患者移植当日E2和P水平，停用肌注黄体酮注射液，改口服地屈孕酮(达芙通，国药准字号H20130110)30～40mg/日、黄体酮软胶囊600mg/日(放阴道)进行黄体支持。

移植后14天查血中人绒毛膜促性腺激素(human chorionic honadotropin，β-hCG)，确定是否妊娠。若阴性则停止黄体支持等待月经来潮；如阳性，则继续黄体支持，至移植后30天行阴道B超检查，见妊娠囊为临床妊娠，否则为生化妊娠。同时要注意孕囊的个数及有无宫外孕，特别要注意宫内外同时妊娠的情况。

1.3观察指标

分析患者的年龄、不孕年限、体质量指数、移植周期数、移植胚胎数、临床妊娠率、胚胎种植率及转化日子宫内膜厚度和分型。胚胎种植率以B超监测到的孕囊个数与移植胚胎数的比值计算。子宫内膜超声形态分为A、B、C三型[4]。

1.4统计学方法

2结果

2.1两组一般资料比较

（5）通信内容加密技术：所有通信的内容都被加密后传输，工业防火墙对收到的信息进行解密后再进行通信协议过滤和内容的深度检查。

两组患者年龄、不孕年限、体重指数、复苏周期数、移植胚胎数、基础激素水平比较均无统计学差异(均P>0.05)，A组孕酮水平显著高于B组(P<0.05)，见表1。

项目A组(n=67)B组(n=54)tP年龄(岁)29.96±3.6131.41±5.161.750.08不孕年限(年)3.22±2.503.53±2.400.660.51BMI(kg/m2)21.62±4.1622.10±3.320.650.52移植胚胎数2.06±0.342.08±0.390.260.80复苏周期数1.25±0.531.31±0.510.640.52性激素水平 FSH(mIU/mL)6.94±2.597.25±2.620.660.51 LH(mIU/mL)5.61±3.394.84±2.231.440.15 E2(pg/mL)30.43±12.6329.24±15.690.470.64 PRL(ng/mL)23.63±10.5623.28±13.780.160.87 P(ng/mL)0.66±0.220.56±0.192.580.01 T(ng/mL)0.25±0.840.23±0.941.570.12

2.2两组子宫内膜情况及妊娠结局的比较

FET周期中，两组临床妊娠率、种植率、B型子宫内膜比率比较均无显著性差异(均P>0.05)，转化日子宫内膜厚度、移植日E2和P水平比较均无显著性差异(均P>0.05)，见表2。

项目A组(n=67)B组(n=54)χ2/tP临床妊娠率(%)37.30(25/67)38.90(21/54)0.030.86种植率(%)24.60(34/138)27.80(30/108)0.310.58B型子宫内膜比率(%)35.80(24/67)22.20(12/54)4.470.49子宫内膜厚度(mm)8.41±0.878.54±0.930.760.45移植日E2水平(pg/mL)614.48±509.95572.84±442.030.470.64移植日P水平(ng/mL)16.34±4.9017.41±8.120.890.38

3讨论

3.1定坤丹对复苏周期中子宫内膜的影响

随着胚胎冷冻技术的发展，冻融胚胎移植已成为治疗不孕症的有效方法[5]。但FET周期中，胚胎种植率仍不高，可能与胚胎质量及子宫内膜容受性有关。因此，在FET周期中，作出科学合理的内膜准备就显得尤为重要[3,6]。近年中西医结合治疗在FET周期中日益增多，中成药的作用也日益凸显。

定坤丹以调经活血、理气舒郁为主要功效，主要用于女性月经不调和不孕的治疗。定坤丹全方30味药，主要有鹿茸、红参、当归、枸杞子、西红花、延胡索、三七、香附、黄芩、茯苓、砂仁、细辛、柴胡等，另加蜂蜜作为辅料制成丸剂，涵盖了四君子汤、四物汤、逍遥散和理中丸等多个经典方剂，具有滋补气血、调经舒郁的功效。陈兰、张新红等分别于2017年和2013年报道称，定坤丹可调整内分泌及植物神经功能，改善下丘脑-垂体-卵巢轴的功能；其次级代谢产物黄酮类化合物具有雌激素样作用[7]。研究发现定坤丹可明显改善排卵后子宫内膜厚度，改善内膜容受性，具有促进胚胎着床等药理作用[8]。本文观察发现，定坤丹对FET周期中转化日子宫内膜厚度无明显影响，添加定坤丹组内膜厚度与未添加组相比无统计学差异(P>0.05)；而在添加组中，B型子宫内膜比例的绝对值(35.80%)高于未添加组(22.20%)，可能与定坤丹的活血化血[9]、代谢产物抑制血小板聚集，促进子宫内膜血液循环等功效有关，一定程度上利于胚胎的着床[7]。

3.2定坤丹对复苏周期临床结局的影响

本研究还观察了定坤丹在FET周期中对临床结局的影响。使用定坤丹组的胚胎种植率与临床妊娠率同未使用组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。但使用定坤丹组移植日E2水平绝对值高于未使用组，与定坤丹具有雌激素样作用有关，从而促进子宫内膜的生长[7]。其次，刘丹卓等于2014年报道定坤丹配方中的香附、延胡索、柴胡、乌药等有理气舒郁之功效，可使患者心情放松，减少抑郁和焦虑，从而减轻患者的心理压力，也有利于胚胎的着床[7]。总之，定坤丹在改善子宫内膜情况和舒缓患者精神心理压力方面有利于胚胎的种植。

因此，定坤丹作为妇科圣药[10]，在FET周期中对改善子宫内膜形态有一定作用，但在子宫内膜厚度、胚胎种植率及临床妊娠率等方面的作用尚无定论。本研究与以往报道结果不完全一致，可能与研究样本量偏小以及只观察了复苏周期数据有关。所以，定坤丹的具体作用及机制仍需多中心大样本数据的进一步研究。相信随着各学科领域科学技术的发展，对定坤丹的药理作用研究会越来越深入，继而能够更安全、更有效地用于辅助生殖领域。

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