吡拉西坦联合盐酸多奈哌齐对血管性认知障碍病人血清TNF-α、IL-6、hs-CRP、Hcy水平的影响

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血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)是指由于各种脑血管病变所引起的从轻度认知障碍到痴呆的一大类综合征[1]。临床表现除局灶性神经系统症状和体征外，还包括一系列神经心理症状和精神行为异常[2]。因此，对脑血管病危险因素进行积极规范的预防与治疗，可有效延缓VCI的进展，提高病人生活质量。吡拉西坦(脑复康)能改善脑创伤、脑炎等引起的认知障碍，提高学习和记忆能力，适用于多种原因所致的记忆力减退及脑功能障碍[3]，是临床治疗VCI的常规药物，但单一使用时效果并不理想。盐酸多奈哌齐属第二代胆碱酯酶抑制剂，是目前治疗血管性痴呆的一线药物。研究发现肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor，TNF)-α、白介素(interleukin，IL)-6参与了VCI的病理过程[4-5]。超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)是机体炎症反应时的敏感指标，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平升高可诱发脑血管病，上述血清因子均与VCI的发生发展密切相关。本研究以我院2015年3月—2017年3月收治的VCI病人为研究对象，探讨脑复康联合盐酸多奈哌齐治疗血管性认知障碍的疗效及对病人血清TNF-α、IL-6、hs-CRP、Hcy水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 入选标准 ①符合《中国血管性认知障碍诊疗指导规范(2016年)》中有关VCI的诊断标准[6]，并经临床表现、影像学检查、实验室检查(如Hcy水平)等辅助检查确诊；②年龄55岁～80岁；③入院前3个月内无脑复康、盐酸多奈哌齐等相关药物使用史；④病程≥3个月；⑤简易精神状况检查量表(MMSE)评分0分～26分；⑥自愿受试，签署知情同意书，依从性好；⑦能严格遵医嘱服药、接受定期随访，临床资料齐全。

1.2 排除标准 ①伴有其他精神疾病或神经系统疾病病人；②因阿尔茨海默病、神经症或其他能引起痴呆或认知功能障碍的疾病；③合并恶性肿瘤或严重心、肾、脑等疾病者；④对本研究中的药物过敏者；⑤依从性较差，无法按规定用药者。

1.3 临床资料 选取我院2015年3月—2017年3月收治的VCI病人90例。采取随机数字表法分为两组。观察组45例，男26例，女19例；年龄(67.15±8.26)岁；病程(1.71±0.68)年；MMSE评分(14.23±2.68)分；轻度认知功能障碍29例，中度认知功能障碍16例；伴有冠心病10例，高血压27例，糖尿病8例。对照组45例，男28例，女17例；年龄(66.90±8.12)岁；病程(1.67±0.70)年；MMSE评分(14.32±2.71)分；轻度认知功能障碍25例，中度认知功能障碍20例；伴有冠心病14例，高血压20例，糖尿病11例。两组基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会同意。

1.4 方法 所有病人入院经确诊后均采取相同的一般治疗，具体参照《中国血管性认知障碍诊疗指导规范(2016年)》[6]。主要包括：①控制血压、血脂、血糖以及抗血小板凝集等病因治疗；②音乐疗法、心理疏导、行为治疗等非药物治疗方式，以减轻病人精神行为症状。对照组给予脑复康(华中药业，国药准字H42020389)每次0.8 g，每日3次。观察组在对照组基础上加用盐酸多奈哌齐片[商品名：安理申，卫材(中国)药业有限公司生产，批准文号：H20070181，规格：每片5 mg]治疗，起始剂量每次5 mg，每日1次，后期根据病情酌情增加剂量为每次10 mg，每日1次。两组均连续服用3个月。

1.5 观察指标

1.5.1 血清指标检测 所有病人均于治疗前与治疗1个月后清晨各抽取1次空腹肘静脉血5 mL，离心分离血清，置于-80 ℃冰箱中保存，备用；仪器采用全自动生化分析仪(德国欧霸，型号XL-640)，Hcy、hs-CRP应用酶联免疫吸附法测定，TNF-α、IL-6运用放射免疫法检测，试剂盒均由美国赛默飞世尔科技公司提供，各指标检测步骤均参照配套说明书严格进行。

1.5.2 不良反应情况 详细记录所有病人用药期间因药物而引发的头晕、胃肠道反应、睡眠障碍等不良反应/事件。

1.6 评定标准

1.6.1 疗效判定标准 根据治疗前后MMSE评分评定疗效。基本控制：治疗后MMSE评分较治疗前上升大于85%；显效：治疗后MMSE评分较治疗前上升达50%～85%；有效：治疗后MMSE评分上升20%～50%；无效：治疗后MMSE评分上升低于20%[7]。

1.6.2 MMSE评分标准 总分范围0分～30分，对病人即刻记忆、时间定向力、地点定向力、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间进行评分，分数越高说明认知功能障碍程度越轻。①正常：MMSE评分为27分～30分；②认知功能轻度障碍：MMSE评分为21分～26分；③认知功能中度障碍：MMSE评分为10分～20分；④认知功能重度障碍：MMSE评分为0分～9分。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗3个月后，观察组总有效率为91.1%，较对照组(75.6%)明显上升，差异有统计学意义(χ2=3.92，P< 0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

2.2 两组治疗前后MMSE评分比较 与治疗前比较，两组治疗3个月后MMSE评分均显著升高(P<0.01)，且观察组较对照组升高更明显(P< 0.01)。详见表2。

2.3 两组治疗前后血清指标比较 与治疗前比较，两组治疗3个月后血清TNF-α、IL-6、Hcy、hs-CRP水平均显著降低(P< 0.01)，且观察组较对照组降低更明显(P< 0.01)。详见表3。

表2 两组治疗前后MMSE评分比较(±s) 分

表3 两组治疗前后血清指标比较(±s)

2.4 两组不良反应比较 观察组因药物所致的不良反应发生率为6.7%(3/45)，对照组因药物所致的不良反应发生率为8.9%(4/45)，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，且两组均未见严重不良反应/事件。详见表4。

表4 两组不良反应比较

3 讨 论

随着我国人口老龄化，认知功能障碍对人群健康的影响日益突出，VCI在认知类疾病中占有相当大的比例[8]。引起VCI的脑血管病变既包括脑血管本身的疾病，也包括心脏病变与颅外大血管病变间接引起的脑血流灌流异常。VCI的病因和危险因素包括年龄、脑血管病、高血压、糖尿病、心脏病、高脂血症等[9]。早期VCI可能仅表现为动作迟缓，随着疾病进展，病人会变得反应迟钝，信息加工速度减慢，语言表达出现问题，严重者表现为时间、地点、人物认知障碍，存在自杀倾向。认知障碍病人脑组织发生代谢性紊乱，主要是胆碱能系统受损，而胆碱能系统与学习记忆能力密切相关，系统通路中的主要神经递质为乙酰胆碱(Ach)，其浓度影响学习记忆能力[10]。

脑复康属于γ-氨咯酸的环化衍生物，其主要作用有：①直接作用于大脑皮质，对抗物理、化学因素所致的脑功能损伤，激活、保护和修复神经细胞；②促进脑内三磷腺苷(ATP)合成，提高ATP/二磷腺苷(ADP)比值，增强脑内代谢；③增加Ach合成，增强神经兴奋传导；④降低脑血管阻力，增加血流量[11-12]。王辉等研究发现吡拉西坦治疗血管性脑痴呆，能促进脑代谢，有利于脑组织及其功能恢复，明显改善认知功能，提高学习能力[13]。盐酸多奈哌齐具有高选择性、非竞争性、可逆性，可改善脑血管病病人认知功能和记忆、思维能力，其作用机制可能是对乙酰胆碱酯酶(AchE)的选择亲和力比对丁酰胆碱酯酶(BchE)强1 250倍，可逆性地抑制突触后膜上AchE引起的乙酰胆酰水解[14]，并已成为《中国血管性认知障碍诊疗指导规范(2016年)》[6]的推荐用药。本研究结果显示，治疗3个月后，观察组总有效率为91.1%，高于对照组的75.6%，差异有统计学意义(χ2=3.92，P< 0.05)；观察组治疗3个月后MMSE评分显著高于对照组(P< 0.01)。提示采用脑复康联合盐酸多奈哌齐治疗VCI更能有效缓解病人症状、体征，促进神经细胞代谢，改善认知功能，增强学习、记忆能力，临床效果更佳。究其原因可能与盐酸多奈哌齐抑制Ach水解、提高Ach浓度等药理作用有关。从用药安全的角度来看，两组不良反应发生率均较低，组间比较差异无统计学意义，且症状均较轻微，未见其他不良反应/事件，说明脑复康联合盐酸多奈哌齐治疗VCI安全有效。

TNF-α是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，IL-6是一种细胞因子，属于白细胞介素的一种，均与机体的炎症反应和免疫应答关系密切。正常情况下TNF-α、IL-6对机体是一种保护反应，过量释放时则会对机体造成免疫病理损伤。VCI病人脑内增高的炎症因子通过血脑屏障进入血循环，引起血清炎症因子升高。TNF-α、IL-6均为促炎细胞因子，炎症反应损伤血管内膜，神经功能受损，导致认知功能损害。炎症因子引起的炎症级联反应，导致神经元受损或凋亡，加重了认知功能损害[15]。因此，血清TNF-α、IL-6水平与VCI的发生及预后密切相关，升高者预后不佳。肝脏合成的非特异性标志物C反应蛋白(CRP)，反映全身性炎症反应急性期状态，hs-CRP是反映低水平炎症状态的灵敏指标。病理状态下，过度激活的IL-6诱导hs-CRP产生，激活补体系统，产生大量炎症介质和氧自由基，引起血管内膜损伤，损害脑神经，导致认知障碍[16]。因此，hs-CRP水平可作为评估VCI认知功能损害程度和治疗效果的指标。Hcy是人体内含硫氨基酸的一个重要的代谢中间产物，Hcy高水平是心血管疾病及中风的危险因素，其作用机制可能为：①Hcy对大脑皮层神经元造成直接毒性；②与淀粉样蛋白共同堆积在血管壁，引起动脉粥样硬化；③大量的Hcy导致氧自由基增多，促进氧化应激反应发生，细胞膜脂质过氧化物生成增多，细胞膜通透性增加[17]。研究显示，Hcy水平与脑小血管病、脑白质疏松相关，是判断VCI病人病情的监测指标之一[18]。本研究结果显示，与治疗前相比，两组治疗3个月后血清TNF-α、IL-6、Hcy、hs-CRP水平均显著降低，且观察组较对照组降低更显著。表明脑复康联合盐酸多奈哌齐治疗VCI，能有效降低炎症因子水平，保护脑神经，改善认知功能，提高学习、记忆能力。一项动物实验表明多奈哌齐可通过抑制TNF-α、IL-6等炎症因子释放，避免全身炎症或炎症介导的病理生理反应，继而起到保护心脏的目的[19]。Pohanka[20]亦指出多奈哌齐等药物可通过抑制胆碱能系统来抑制细胞因子释放，调节免疫反应，保护机体。因此，盐酸多奈哌齐保护VCI病人脑神经的重要增效机制之一可能是通过抑制机体炎症反应的途径实现的。

综上所述，脑复康与盐酸多奈哌齐联合治疗血管性认知障碍，能有效消除病人临床症状、体征，减轻炎症反应，保护脑神经，改善认知功能，提高学习、记忆能力，临床疗效显著且安全可靠，可作为临床治疗血管性认知障碍的理想方案。但本研究也存在样本量有限、观察指标不够全面等局限性，所以对于脑复康联合盐酸多奈哌齐治疗血管性认知障碍的具体作用机制及远期疗效与安全性，仍有待更多大样本、多中心、大规模的长期研究进一步论证与分析。

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