来氟米特联合泼尼松治疗多发性肌炎的临床研究

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多发性肌炎是一类常见的特发性炎症性肌病，临床主要表现为对称性咽部、颈肌、四肢近端肌肉无力以及肌肉压痛，肌电图呈异常状态，且病人血清指标多可出现异常改变[1]。关于该病的病因病机，目前尚不十分清楚，但多认为与自身免疫系统紊乱存在密切的相关性，随着病情进展累及心脏、肺脏、胃肠道、关节等[2]。目前临床治疗多发性肌炎主要采用激素类药物，但单用激素类药物对于难治性多发性肌炎或病情较重病人的疗效欠佳，因此临床常联合其他药物治疗，其中免疫抑制剂是最常用的一类药物[3]。来氟米特属新型免疫抑制剂，具有较强的抗增殖与免疫抑制作用，且毒性低[4]。本研究探讨免疫抑制剂来氟米特联合激素类药物泼尼松治疗多发性肌炎的临床疗效及对病人肌力和血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-2、IL-6水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年1月—2017年2月我院接诊的148例多发性肌炎病人，按照随机数字表分为观察组与对照组，每组74例。观察组男30例，女44例；年龄18岁～64岁(44.7岁±5.7岁)；病程0.5个月～11个月(5.5个月±0.6个月)。对照组男27例，女47例；年龄20岁～63岁(43.5岁±6.2岁)；病程0.5个月～10个月(5.2个月±0.5个月)。两组性别、年龄、病程比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 入选与排除标准 入选标准：符合《2010多发性肌炎和皮肌炎诊断及治疗指南》[5]中关于多发性肌炎的诊断标准；年龄18岁～65岁；自愿参与并签署知情同意书。排除标准：近1周内使用过糖皮质激素、免疫抑制剂治疗；合并严重心脑血管疾病；合并严重肝肾损害；合并恶性肿瘤、活动性结核等严重疾病；对研究药物过敏或为过敏体质；妊娠或哺乳期妇女。

1.3 方法 对照组口服泼尼松片(天津天药药业股份有限公司生产，国药准字H12020193，规格：每片5 mg)，初始剂量50 mg/d～100 mg/d，每日3次，随后根据临床症状、肌酸激酶(CK)改善情况逐步减量至15 mg/d维持治疗，每日3次。观察组在对照组基础上加用来氟米特(河北万岁药业股份有限公司生产，国药准字20080069，规格：每片10 mg)治疗，每次10 mg，每日2次口服。两组均连续治疗3个月。

1.4 观察指标

1.4.1 肌力 比较两组治疗前后肌力变化情况。肌力分级标准为0级～5级6个等级，其中0级为肌肉完全麻痹，无法测得肌肉收缩；1级为可测得肌肉收缩，但无法产生动作；2级为肌肉力量能带动关节活动，但不能抵抗地心引力；3级为肌肉力量能带动关节活动，能对抗地心引力，但无法抵抗阻力；4级为肌肉力量可对抗外界阻力，但不完全；5级为肌力正常[6]。

1.4.2 血清炎性细胞因子检测 分别于治疗前后抽取两组病人空腹静脉血，分离血清后，采取酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清TNF-α、IL-2、IL-6水平。

1.4.3 不良反应 治疗过程中记录两组不良反应发生情况。

1.5 疗效评定标准 参照《2010多发性肌炎和皮肌炎

诊断及治疗指南》[5]进行疗效评定。显效：临床症状及体征恢复正常，实验室检查基本正常；有效：临床症状及体征部分恢复正常，实验室检查好转；无效：临床症状及体征、实验室检查无改善，或病情加重。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较(见表1)

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组治疗前后肌力比较(见表2) 观察组治疗后肌力≥3级比率为82.43%，高于对照组的56.76%(P<0.05)。

表2 两组治疗前后肌力比较 例(%)

2.3 两组血清炎性因子水平比较(见表3) 与治疗前比较，两组治疗后血清TNF-α、IL-2、IL-6水平均有显著下降(P<0.05)，但观察组血清TNF-α、IL-2、IL-6水平降低较对照组更明显(P<0.05)。

表3 两组血清炎性因子水平比较(±s) pg/mL

2.4 两组不良反应比较(见表4) 两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表4 两组不良反应比较

3 讨 论

多发性肌炎是因自身免疫系统紊乱引起的一种难治性疾病，其主要靶向损害器官为骨骼肌。因此，几乎所有病人均有不同程度的四肢近端肌群无力、近端肢体发硬、疼痛等表现，病情进展至一定阶段还可引起关节屈曲痉挛，并可使多系统、多器官受累，临床治疗较为困难，且病情易复发[7]。该病的发病机制尚未完全清楚，一般认为与遗传因素、自身免疫情况、感染因素、环境因素等多种因素有关，临床治疗尚缺乏特异性治疗方法。目前临床对其治疗首选糖皮质激素类药物治疗，如甲基泼尼松龙、泼尼松等[8]。但单用糖皮质激素治疗药物使用剂量较大，易导致感染、电解质紊乱、高血压、高血糖等一系列不良反应的发生，严重时甚至可危及病人生命。此外，单用糖皮质激素治疗时，病情极易复发，为提高治疗效果，临床多联合免疫抑制剂治疗[9]。

来氟米特是一种常用的新型免疫抑制剂，具有较强的免疫抑制与抗增殖作用，经口服后可在体内迅速转化成活性代谢物A771726，从而降低酪酸激酶的活性，抑制T细胞的激活与增殖，最终发挥有效的抗炎作用[10]。此外，来氟米特还能使细胞黏附分子表达、B细胞抗体生成受到抑制，进而显著改善机体免疫功能[11]。来氟米特的活性代谢产物消除半衰期约为2周，起始剂量一般为20 mg/d，20周后可达稳定状态，治疗过程中若由于不良事件而需停止使用来氟米特时，口服消胆胺即可迅速消除来氟米特的活性代谢产物，因此该药使用时具有较高的安全性。由于来氟米特具有显著的免疫抑制作用，且使用安全性高，目前被广泛应用于银屑病关节炎、系统性红斑狼疮等系统性结缔组织病的治疗，而应用于多发性肌炎的治疗中，国内报道较少[12-13]。而国外大量研究已经证实了来氟米特在多发性肌炎乃至难治性多发性肌炎的治疗中可取得显著疗效，并认为来氟米特可作为多发性肌炎的可靠治疗手段[14]。本研究结果显示，观察组治疗后总有效率以及肌力≥3级比率分别为93.24%、82.43%，均高于对照组。提示来氟米特联合泼尼松治疗多发性肌炎可显著提高临床疗效，有效改善肌力。

多发性肌炎与免疫炎症反应密切相关，其中IL-2、IL-6、TNF-α作为重要的促炎因子，均可参与机体内的免疫应答。IL-2是T细胞生长因子，可通过与其受体结合对免疫细胞产生影响，并特异性获取靶细胞的定向分化与功能活性，IL-2与靶细胞表面IL-2受体强度与构型可决定某些免疫细胞的功能。IL-6是一种B细胞刺激因子，可促使T细胞以及Th17辅助细胞分化，促进炎症因子聚集。TNF-α是重要的免疫调节因子，在促炎、自身免疫调节、抗肿瘤方面可发挥重要作用[15]。本研究结果显示，两组治疗后血清TNF-α、IL-2、IL-6水平均有显著下降，但观察组下降更为明显。提示来氟米特联合泼尼松治疗多发性肌炎能显著降低血清促炎因子水平，缓解机体炎症反应，从而有利于机体的恢复。邹玉琼等[16]研究也显示，IL-6与TNF-α可作为多发性肌炎病情评估及疗效评价的重要指标。此外，在不良反应方面，两组均未出现严重的药物不良反应，主要不良反应为轻度的消化道反应、皮疹以及白细胞增多，且两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。提示来氟米特联合泼尼松治疗多发性肌炎不良反应少，具有较高的安全性。

综上所述，多发性肌炎病人采用来氟米特与泼尼松联合治疗疗效显著，病人肌力得到显著提升，血清促炎因子显著降低，且治疗过程中未发生严重不良反应，安全性高。

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