麝香四黄汤联合rt-PA对急性缺血性脑卒中病人NIHSS评分及血清MMP-9水平的影响

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随着我国逐渐步入老龄化社会，脑血管病的发病率逐年递增，尤其是缺血性脑卒中，发病率占脑血管病的70%～80%[1]。缺血性脑卒中逐渐成为影响人们健康的首要疾病。Astrup等[2]提出缺血半暗带理论，随着缺血时间的延长，脑梗死中心区周边半暗带逐渐减少，早期有效治疗可挽救半暗带，使其向正常组织转化，或使其稳定不继续恶化，以便赢得进一步治疗的时间。重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)是唯一被欧美国家临床实验证实并推荐用于缺血性脑卒中的溶栓药物[3-4]，推荐急性缺血性脑卒中在3 h内予以rt-PA溶栓[5]。溶栓后病人大部分仍存在言语不清、肢体活动障碍等神经功能缺损症状。近年研究发现，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)为脑梗死发生、预后的重要标志物[6]。本研究采用麝香四黄汤联合rt-PA治疗急性缺血性脑卒中，观察麝香四黄汤联合rt-PA对急性缺血性脑卒中病人美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分及血清MMP-9水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年10月—2015年6月潍坊市中医院神经内科急诊监护室收治的96例缺血性脑卒中病人作为研究对象，随机分为治疗组、对照组。对照组48例，男26例，女22例，年龄64.2岁±0.4岁；治疗组48例，男27例，女21例，年龄64.5岁±0.3岁。两组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 入选标准 符合溶栓适应证：年龄>18岁；发病时间在3 h内；NIHSS评分4分～25分；临床症状符合急性脑缺血性卒中诊断；颅脑CT/磁共振成像(MRI)排除脑出血和新发梗死。

1.3 排除标准 最近3个月内有明显的头部创伤或脑卒中；蛛网膜下腔出血；最近7 d内有不可压迫部位的动脉穿刺；有颅内出血史；颅内肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤；近期颅内或脊髓内手术；收缩压>185 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压>110 mmHg；活动性内出血；急性出血素质，包括但不限于血小板计数<100×109/L；最近48 h内接受肝素治疗，活化凝血酶时间高于正常上限，正在口服抗凝剂，国际标准化比值>1.5或凝血酶原时间>15 s，正在使用直接凝血酶抑制剂或凝血因子Ⅹ；血糖水平<2.7 mmol/L； CT提示多脑叶梗死(低密度范围>1/3大脑半球)。

1.4 治疗方法 对照组给予rt-PA 0.9 mg/kg(商品名：爱通立，德国Boehringer Ingelheim 公司生产)静脉溶栓，最大剂量90 mg，先予以总量的10% 1 min内静脉推注，剩余90%予以静脉泵入(60 min)。治疗组在对照组溶栓基础上加用麝香四黄汤[7]，麝香四黄汤由本院煎药室制成，组方：麝香1 g(冲服)，牛黄1 g(冲服)，黄连10 g，黄芩10 g，生大黄6 g，炒栀子10 g，天竺黄10 g，全蝎10 g，土鳖虫10 g，当归10 g，川芎10 g。每日1剂。口服或者鼻饲，每日1次，连用5 d。用药期间严密观察病人生命体征，并监测治疗前后病人凝血指标、肝肾功能、血脂变化，注意病人颅内出血情况，根据结果调整病人血压、血糖等。

1.5 观察指标 观察两组病人临床症状体征改善情况，在治疗前及治疗后7 d、14 d分别进行NIHSS评分，并测定血清MMP-9水平。

1.6 疗效评定标准 根据临床症状及NIHSS评分评估疗效。治愈：临床症状完全消失，NIHSS评分降低90%～100%，伤残0级；显效：临床症状基本消失，NIHSS评分降低50%～89%；有效：临床症状部分消失，NIHSS评分降低30%～49%，伤残程度1级～3级；无效：临床症状无改善或加重，NIHSS评分降低<20%。

1.7 安全性观察 观察两组病人死亡、消化道出血、泌尿道出血、牙龈出血、脑梗死后出血的发生情况。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较(见表1)

2.2 两组NIHSS评分比较 两组治疗前NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后7 d、14 d后，两组NIHSS评分均较治疗前明显下降(P<0.01)，但治疗组下降更明显，与对照组比较差异有统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组NIHSS评分比较(±s) 分

2.3 两组血清MMP-9比较比较 两组治疗前血清MMP-9比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗7 d、14 d后，两组MMP-9较治疗前降低(P<0.01)，治疗组MMP-9较对照组下降明显(P< 0.05)。详见表3。

表3 两组血清MMP-9水平的比较(±s) ng/L

2.4 不良反应 治疗过程中，治疗组出现无症状性颅内出血2例，上消化道出血1例，牙龈出血5例，腹泻2例；对照组无症状性颅内出血2例，消化道出血2例，牙龈出血6例。两组病人不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组2例中出血腹泻，可能与中药中含有大黄等相关药物有关，但均在可控范围。

3 讨 论

对于急性缺血性脑卒中，早期溶栓治疗是最有效的方法。溶栓的目的在于挽救缺血半暗带，溶解血栓使闭塞的动脉再通，恢复梗死区血液供应，防止缺血脑组织发生不可逆性损伤。Warach等[8]发现，缺血性脑卒中病人早期的灌注加权成像(PWI)与磁共振扩散加权成像(DWI)存在不一致情况。DWI显示异常区域代表梗死核心区，而PWI包括梗死核心区和半暗带。PWI和DWI之间的差异在一定程度上反映半暗带的大小。当DWI小于PWI时，挽救半暗带应采用溶栓治疗。

急性缺血性脑卒中属中医学属“中风”范畴。石学敏院士[9]提出中风病的根本病因病机为“窍闭神匿，神不导气”。认为风夹火、痰、瘀，上扰神窍，致使脑络阻遏，窍闭神匿，神不导气，发为中风。安宫牛黄丸具有减少神经元的坏死和凋亡，保护神经细胞，对神经产生修复和促醒作用，减轻脑水肿[10]。国内学者研究发现安宫牛黄丸具有减轻兴奋性氨基酸的毒性，抑制脑组织MMP-9表达，降低脑组织血脑屏障基底细胞膜细胞外基质的降解和血脑屏障的通透性，减轻血脑屏障结构损伤[11]。麝香四黄汤是在安宫牛黄丸基础上加用大黄制成。牛黄息风止痉，豁痰开窍，清热解毒；黄芩、黄连具有泻火解毒，苦寒泄降之功，可助牛黄清热，麝香则能开窍醒神、达经络；珍珠、牛砂息风止痉定惊，镇静安神；郁金、冰片通窍醒神，化痰开郁；大黄的黄体酮成分具有减轻脑水肿的作用。

MMP-9是基质金属蛋白酶的重要组成，为近几年来研究的热点之一[12]。它主要通过降解细胞外基质削弱斑块纤维帽破坏血脑屏障，从而引起脑水肿及脑出血转化。Rosell等[13]通过检测溶栓后梗死病人外周血MMP-9水平发现，MMP-9与MRI病灶大小相当，提示MMP-9急性脑缺血性卒中密切相关。刘菲[14]通过大量实验表明，动脉硬化斑块处MMP-9的浓度、活性均增加。王大力等[15]研究发现血清MMP-9增高是缺血性脑卒中进展的重要危险因素。发生机制可能是卒中后内皮功能紊乱或损伤导致自由基生成过多，增加MMP-9的活性，MMP-9的异常活跃导致神经元程序性死亡和脑损伤，另外MMP-9诱发产生神经炎性反应，受细胞因子、原癌基因刺激，MMP-9被释放出来，产生恶性循环。赵富臻等[16]研究发现中药联合rt-PA可降低急性脑梗死病人MMP-9水平。本研究采用麝香四黄汤联合rt-PA治疗急性脑卒中发现，治疗后NIHSS降低，血清MMP-9水平明显下降，病人预后明显改善。

参考文献：

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