中风救险汤治疗缺血性进展型脑卒中的临床研究

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缺血性脑卒中的发病率、致残率、死亡率较高，占脑卒中的60%～80%[1]。缺血进展型脑卒中(progressive ischemic stroke，PIS)致残率及死亡率较非进展性脑卒中高。杨伟民等[2]研究发现，PIS发生率占缺血性脑卒中的22.3%，其中大动脉型PIS发生率最高。PIS是指发病后48 h内或更长时间逐渐进展或呈阶梯式加重[3]。部分病人在接受西药治疗后病情仍未减轻，因此，PIS是脑梗死治疗中的重点和难点。本研究观察中风救险汤治疗缺血性进展型脑卒中的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年4月—2017年8月广东省云浮市人民医院收治的缺血性进展型脑卒中病人80例。随机分为治疗组和对照组。治疗组40例，男22例，女18例；年龄46岁～82岁(67.45岁±9.61岁)；病情进展在发病后0.25 d～10.00 d(4.01 d±2.31 d)。对照组40例，男19例，女21例；年龄47岁～85岁(67.45岁±12.99岁)；病情进展在发病后0.33 d～9.00 d(3.91 d±2.12 d)。两组在性别、年龄、既往病史、脑卒中危险因素、病情进展时间等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 西医诊断标准 参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[1]并结合文献[4]制订PIS的诊断标准：符合2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南制订的诊断标准；卒中发生后病情仍然加重(未经积极、正确治疗或经常规治疗)；时限多在卒中发生后的1周内出现，但也有极少一部分出现在1周后；病人实际病情或感觉发生阶梯加重，神经功能缺损明显；单侧或两侧肢体肌力下降或其他主症的明显进展或出现意识障碍；病情明显进展但须排除其他疾病(包括脑出血)的影响。

1.3 中医诊断标准 符合《中药新药临床研究指导原则》[5]中风病的诊断标准且有主症或次症的加重或进展。①主症：神志昏蒙、不语或语言謇涩、口舌歪斜、偏瘫、偏身感觉；②次症：眩晕、头痛、瞳神变化、目偏不瞬、饮水呛咳、共济失调；③发病前有诱因先驱症状，起病急，年龄40岁以上。有两个以上主症，或1个主症两个以上次症，结合③可确诊；或症状不明显，经头颅影像学确诊。

1.4 纳入、排除、脱落标准 纳入标准：符合西医和中医诊断标准；病情进展时美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评分增加≥3分；无溶栓治疗指证。排除标准：符合《中药新药临床研究指导原则》中风病的排除标准；符合进展性脑卒中的诊断标准，但临床资料不全；已采用溶栓治疗病人；有意识障碍或不能完成检查及神经功能评定的病人；合并有恶性肿瘤、严重细菌感染、肝肾功能障碍、严重心脏病、血液疾病等；近期有外伤、手术、出血史，或合并有脑出血者；对治疗药物过敏；妊娠期妇女。脱落标准：中途退出都为脱落病例。病人脱落后追踪病人并完成能进行的评估项目、填写随访表，标明最后一次治疗的时间，记录“不良反应导致脱落”，并判断是否与治疗有关。

1.5 治疗方法 对照组：在控制危险因素(高血压、高血糖、高尿酸、高同型半胱氨酸)及并发症的基础上口服阿司匹林肠溶片(Bayer Health Care Manufacturing S.r.l生产，国药准字J20130078，规格：每片100 mg)，每日1次，每次1片；硫酸氢氯吡格雷片(乐普药业股份有限公司生产，国药准字H20123116，规格：每片75 mg)，每日1次，每次1片；阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司生产，国药准字H20051408，规格：每片40 mg)，每晚1次，每次1片，上述3种药物至少服用2周。治疗组：在对照组基础上采用中风救险汤加减(组方：虎杖20 g，制南星3 g，黄连3 g，地龙3 g，水蛭6 g，三七5 g，石菖蒲 10 g，郁金9 g，酒大黄3 g，枳壳9 g，茯苓12 g，决明子10 g，石斛5 g，玄参5 g)辨证治疗，每天1剂，水煎服，共14 d，连续服至疗程结束。

1.6 观察指标 分别在病情进展第1天、第7天、第14天检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)、D二聚体(D-dimer)。晨起空腹用EDTA抗凝管抽取两管静脉血各2 mL，采血后2 h内送实验室，hs-CRP测定仪器为日立7600型生化分析仪，诊断试剂盒为上海科华试剂，利用免疫比浊法检测；D-dimer测定仪器为希森美康CA1500机，采取免疫比浊法检测；同时进行NIHSS评分；根据《中风病证候诊断标准》[6]评定痰瘀证积分：由痰证积分(根据痰、舌苔、舌体、神情、脉象、有无头昏沉、体胖情况等各项的积分累积)和瘀证积分(根据舌质、有无头痛、肢体、面色、脉象等各项的积分累积)相加而得。观察两组治疗前后NIHSS评分、痰瘀证积分、hs-CRP、D-dimer的变化情况。

1.7 疗效判定标准 根据《中药新药临床研究指导原则(2002试行)》判定疗效[5]。临床痊愈：中医证候积分减少超过95%，中医症状体征基本消失；显效：中医证候积分减少超过75%，中医症状体征明显好转；有效：中医证候积分减少超过30%，中医症状体征有好转；无效：中医证候积分减少低于30%，中医症状体征无好转甚有加重。

2 结 果

2.1 不良反应及病例脱落情况 两组未观察到明显不良反应。治疗组偶见的不良反应为恶心等消化道反应，但程度轻基本能耐受；对照组出现1例脑出血，但未能完全证明为药物引起的不良反应。两组各有2例病例脱落，对照组1例因为CT发现脑出血而脱落，1例自动要求退出，治疗组2例均是病人家属主动要求退出。

2.2 两组治疗前后NIHSS评分、痰瘀证积分比较(见表1) 两组治疗第7天、第14天痰瘀证积分、NIHSS评分比较，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。

表1 两组治疗前后NIHHS评分、痰瘀证积分比较(±s) 分

2.3 两组治疗前后血清hs-CRP、D-dimer水平比较(见表2) 两组治疗后第7天、第14天hs-CRP、D-dimer水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组治疗前后血清hs-CRP、D-dimer水平比较(±s)

2.4 两组临床疗效比较(见表3)

表3 两组临床疗效比较 例(%)

3 讨 论

急性脑梗死是常见的脑血管疾病，致残率、致死率较高。而PIS是脑梗死治疗中的重点和难点。现代医学研究表明，缺血性进展型脑卒中的发病机制主要为侧支循环不良、血管中存在不稳定斑块、血栓继续发展和再生成等。有研究根据中国缺血性卒中亚型(CISS)分型发现进展型脑梗死中大动脉粥样硬化比例最高，其次为穿支动脉，推测动脉粥样硬化持续蔓延、动脉再栓塞、低灌注未纠正可能是急性脑梗死早期进展的主要原因[7]。陈岩等[8]发现hs-CRP高表达在缺血性脑卒中的发病中具有重要作用，抑制hs-CRP炎症反应可能是抑制缺血性脑卒中早期病情进展的重要手段。进展性缺血性卒中与D-dimer进一步增加有关[9]。有研究证明，血清D-dimer检测在辅助诊断缺血性进展型脑卒中中有重要临床价值[10]。有研究表明，检测hs-CRP和D-dimer水平变化，对评价脑梗死的病情严重程度、判断预后有重要的作用[11]。对于PIS的治疗，双联抗血小板聚集能减少微血栓的产生，强化降脂能降低炎症因子水平，稳定颈部血管易损斑块，双联抗血小板及联合强化降脂治疗可以提高PIS的临床疗效[12-14]。

脑梗死又称为“中风病”，为“风、痨、膨、膈”之首。中西医结合研究PIS取得了较大的进展。王永炎教授认为，中风急症主要病机为痰瘀互阻[15]。现代医学研究认为，内皮细胞损伤是由痰致瘀的主要病理特征，脂质代谢紊乱的内外因素是痰瘀共同为病的病因所在[16]。过氧化脂质导致的血管内皮细胞损伤是中医学痰瘀相关理论的中心环节，也是由痰致瘀的主要病理特征[17]。痰瘀互结证可致血管内皮损伤及动脉粥样硬化，痰瘀同治可抗动脉粥样硬化[18]。在缺血性脑卒中急性期，痰瘀证积分和NIHSS积分密切相关，化痰逐瘀法能改善脑卒中神经功能缺损[19]。痰瘀同治法能有效改善缺血性中病人临床症状、神经功能缺损情况及实验室指标[20]。有观点认为，瘀毒证生毒，毒瘀相搏，损伤脏腑形体，并因此引起一系列复杂的病理反应，产生瘀毒、痰毒、热毒、水毒，从而加重脑脉的损伤，促进病灶的迅速蔓延扩大，甚至蒙闭脑窍[21]。中医辨证分型的火热证是缺血性卒中进展的重要危险因素[22]。而潘晓明[23]研究显示，脑梗死痰瘀阻络证、血清hs-CRP和D-二聚体有明显相关性，可以作为急性脑梗死痰瘀阻络型的重要分型依据，并可作为诊断、评价预后和疗效的重要指标。

中风救险汤是针对PIS中西医病机的自拟方剂。该方是在查阅了很多脑梗死治疗的相关文献，结合治疗脑梗死的中医临床经验，选取使用频率较高、临床中较常用、毒副作用较小的中药组合而成。本方以活血化痰祛瘀、清热解毒为治法。以虎杖、胆南星、黄连、地龙、水蛭、三七、菖蒲、郁金、酒大黄、枳壳、茯苓、决明子、石斛、玄参、牛膝等药物辨证加减治疗。虎杖活血祛瘀化痰解毒，又有泻下通腑作用，故为君药。刘龙涛等[24]应用清热解毒中药虎杖及其有效成分虎杖苷治疗颈动脉粥样硬化，观察其对斑块稳定性的影响，结果显示，虎杖苷可显著降低基质金属蛋白酶-1(MMP-1)及其抑制物水平，与洛伐他汀疗效相当。制南星通经络，善祛风燥湿化痰，并具有清热化痰、熄风定惊之功效；黄连清热解毒化痰；胆南星与黄连两药相合而用，辛开苦降使气机通调，阳升阴降，痰湿热结均除；地龙、水蛭活血化瘀且善通络；三七活血止血通络，且防祛瘀太过变为离经之血；石菖蒲、郁金化浊通窍，共为臣药，助君药发挥通络祛瘀逐痰、解毒之功。酒大黄、枳壳活血祛瘀通腑；茯苓健脾渗湿，渗湿以助化痰之力，健脾以杜生痰之源；决明子能清肝明目降脂，通便祛浊；石斛养阴清热，尚有补肾养肝明目及强筋骨的作用，祛瘀不伤阴；玄参苦咸微寒，重在益阴除热，防活血祛瘀太过；牛膝补肝肾，逐瘀通络，共为佐药。全方共奏活血化痰祛瘀、清热解毒之功。

本研究发现，治疗组痰瘀证积分改善较NIHSS评分稍微提前，推测是中西医治疗改善了痰瘀证，同时降低了hs-CRP、D-dimer水平，NIHSS评分也随之逐渐改善。痰瘀证的改善说明病情好转，其敏感性可能优先于NIHSS评分，虽然NIHSS评分相对滞后，但却是治疗效果的直观反映。提示在常规西药治疗的基础上加用中风救险汤治疗PIS，短期疗效明显优于单用西药。

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