64例小肠间质瘤临床诊治分析

唐 鹏，闵 江，钱 昆，张 伟

(重庆医科大学附属第一医院胃肠外科 400010)

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是起源于胃肠道Cajal 细胞或与Cajal细胞同源的间叶干细胞的梭形细胞肿瘤，发病率约2/10万，平均发病年龄约60岁[1]。GIST可见于消化道任何部位，最常见于胃(60%～70%)，小肠次之(25%～40%)[2]。小肠间质瘤(small intestine stromal tumor，SIST)为GIST的一种，常见于空肠。由于SIST病变部位隐匿、解剖的特殊性、临床症状不典型、检查手段有限，早期诊断困难，往往被误诊或漏诊[3]。本文旨在通过回顾性分析本院2012年12月至2016年8月经手术治疗且病理检查确诊的64例SIST患者的临床资料，总结SIST的临床特征、危险因素、诊断及治疗，并探讨影响其预后的因素，以提高对SIST的诊治水平。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析本院胃肠外科2012年12月至2016年8月经病理组织学证实为SIST的64例患者的临床资料。病例纳入标准：(1)术后病理检查确诊为SIST；(2)术后行免疫组织化学检查；(3)病历资料完整，目标变量不缺失。

1.2病理诊断标准 本研究中SIST的生物学危险性根据JOENSUU等[4]的美国国立卫生署(NIH)2008年胃肠间质瘤切除术后危险度分级原则，分为极低危险度、低危险度、中危险度、高危险度4级，生物学危险分级与生存率等预后指标有良好的相关性。按照病灶最大直径、核分裂象数以及是否破裂等因素，SIST危险度分级如下，(1)极低危险度：肿块最大直径小于2 cm，核分裂象小于或等于5/50 HPF；(2)低危险度：肿块最大直径2～5 cm，核分裂象小于或等于5/50 HPF；(3)中危险度：肿块最大直径小于或等于2 cm，核分裂象大于5/50 HPF；(4)高危险度：肿块最大直径大于2 cm，核分裂象大于5/50 HPF或肿瘤最大直径5～10 cm，核分裂象小于或等于5/50 HPF或只要肿瘤直径大于10 cm或核分裂象大于10/50 HPF或任何大小的肿瘤破裂。

1.3随访 对本组64例患者进行门诊、住院及电话随访，随访内容包括患者术后复查结果、肿瘤有无复发或转移、是否接受靶向药物治疗等。

2 结 果

2.1一般资料 64例患者中，男23例，女41例。发病年龄20～78岁，平均(55.6±12.4)岁，其中，≤50岁21例，51～60岁16例，61～70岁20例，>70岁7例。64例SIST患者中，病变位于近端小肠(十二指肠、空肠)45例(70.3%)，远端小肠(空回肠交界、回肠)19例(29.7%)，其中距屈氏韧带1 m内空肠37例(57.8%)，回肠17例(26.6%)，十二指肠5例(7.8%)，距屈氏韧带1 m以上空肠3例(4.7%)，空回肠交界2例(3.1%)。

2.2临床表现 SIST临床表现缺乏特异性，本组64例病例中，消化道出血30例，腹痛18例，腹部包块8例，腹胀5例，恶心呕吐3例，详见表1。

表1 近、远端SIST的临床表现[n(%)]

2.3辅助检查 57例患者行CT检查，33例提示SIST(其中2例提示肝转移)，23例提示小肠占位，1例提示肠梗阻。24例行腹部彩超检查，12例提示腹部包块，6例提示SIST(其中2例提示肝转移，表现为肝内散在类圆形低密度影)。16例行胃十二指肠镜检查，8例提示十二指肠黏膜隆起性质待定，3例提示间质瘤。影像学及内镜检查对SIST的检出率及诊断符合率见表2，不同检查方法对SIST的检出率及诊断符合率差异有统计学意义(P<0.05)，各种检查方法中，螺旋CT最有价值，螺旋CT检出率及诊断符合率在近、远端SIST间差异没有统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 各种检查方法对SIST的检出率及诊断符合率比较[n(%)]

表3 螺旋CT检出率及诊断符合率在近远端SIST间的比较[n(%)]

2.4病理及免疫组化 64例患者均接受手术治疗，除12例(18.8%)行姑息性切除术外，其余52例(81.2%)均将病灶完整切除，术后病理证实切缘均为阴性，无围术期死亡。术后病理结果均提示SIST，根据NIH危险度分级对上述64例SIST生物学行为进行评价，极低危险度8例(12.5%)，低危险度22例(34.4%)，中危险度3例(4.7%)，高危险度31例(48.4%)。病理诊断肿瘤平均最大直径(6.2±4.2)cm，肿瘤最大直径小于或等于5 cm者35例，肿瘤最大直径大于5 cm者29例，肿瘤核分裂象数小于或等于5/50 HPF者42例，核分裂象数大于5/50 HPF者22例。近端小肠与远端小肠在肿瘤直径、核分裂象数、肿瘤危险度及Ki-67阳性率间差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.5治疗及随访 64例患者均接受手术治疗，52例行根治性切除术，12例行姑息性切除术，其中8例极低危险度和22例低危险度患者均未口服甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate，IM)治疗，1例高危险度患者因为个人原因未服用IM治疗，其余3例中危险度和30例高危险度患者均接受IM口服治疗，剂量为400 mg。

表4 近远端SIST与肿瘤直径、核分裂象数、肿瘤危险度、Ki-67阳性率关系

表5 各种因素与肿瘤复发的相关性(n)

通过门诊、住院及电话随访，本组64例患者均随访，无失访病例。30例极低、低危险度未口服IM患者，仅行动态影像学随访，中位随访时间17(8～51)个月，未见肿瘤复发及转移。除1例高危险度患者因个人原因未服用IM治疗外，其余中、高危险度患者均接受IM治疗，33例接受IM口服治疗的中、高危险度患者，中位随访时间24(11～55)个月，随访时间1～2年者16例，随访时间2～3年者8例，随访时间大于3年者9例。33例服药患者中有5例出现水肿、恶心、腹痛、血小板减少、皮疹等不良反应，但均可耐受。复发转移11例，其中3例在术后1年内复发转移，7例在术后2年内复发转移，1例在术后3年内复发转移。1例因个人原因未服IM治疗，于术后4个月复发，术后9个月病情恶化死亡；3例复发后停药，未再继续治疗，分别于停药3、6、7个月后死亡；3例再次手术，术后继续口服IM，2例带瘤生存，1例13个月后死于肿瘤复发转移；4例出现IM耐药，改服索坦(舒尼替尼)，带瘤生存。肿瘤直径、核分裂象数、肿瘤部位、是否服用IM、肿瘤危险度等因素与肿瘤复发的相关性差异有统计学意义(P<0.05)，性别、年龄与肿瘤复发的相关性差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

3 讨 论

GIST是来源于消化道间叶组织的肿瘤，小肠是仅次于胃的GIST的第二好发部位，SIST恶性程度明显高于胃间质瘤。本组64例SIST患者中近端小肠45例(70.3%)，其中距屈氏韧带1 m内空肠37例(57.8%)，远端小肠19例(29.7%)，近端小肠发病率高于远端小肠，且大多数为距屈氏韧带1 m内的空肠。SIST的临床表现缺乏特异性，消化道出血是SIST最常见的临床表现，本组患者中消化道出血30例，多表现为黑便或大便隐血阳性，主要是因为肿瘤来源于肌层，向内可侵及黏膜下层及黏膜固有层，于黏膜表面形成溃疡，可导致消化道出血[5]，对于消化道出血原因不明的患者要考虑间质瘤的可能。其余临床表现可以为腹胀、腹痛、腹部包块、恶心呕吐等。由于SIST临床表现不典型，加之小肠疾病检查手段有限，早期诊断SIST较为困难。

目前对SIST的临床诊断主要依靠内镜及影像学检查，最终诊断需依靠组织病理学及免疫组织化学检查。各种内镜及影像学检查方法对于SIST的检出率取决于肿瘤部位、大小及生长方式[6]。本组病例中16例行胃十二指肠镜检查，3例提示SIST，诊断符合率18.8%，胃十二指肠镜是十二指肠降段及水平段SIST首选检查手段，但对于其他位置的间质瘤无效，故诊断符合率较低。近年来随着胶囊内镜及双气囊小肠镜的发展，内镜对SIST的诊断率大大提高。胶囊内镜作为一种小肠的无创检查手段，由于其费用较贵、易受肠道内情况干扰、不能反复检查、不能取活检、对较小孤立病灶检出能力有限等因素的限制，仅作为一种无创性筛查手段。双气囊小肠镜因其可操控性、图像清晰、可在内镜下进行活检及治疗、安全性好等优势，是目前临床上诊断SIST的常用方法[7]。腹部彩超由于分辨率较低、易受肠道内气体等因素的影响，本研究检出率为75%，诊断符合率为25%，检查效能较低。腹部螺旋CT检查操作简便、要求低且无创，检出率及诊断符合率均较高，本研究检出率为98.2%，诊断符合率为57.9%，在本组病例的各种检查方法中，螺旋CT是最有效的检查手段(P<0.05)，螺旋CT的检出率及诊断符合率在近、远端SIST间差异无统计学意义(P>0.05)。本组64例患者中，肿瘤最大直径小于或等于5 cm者35例，肿瘤最大直径大于5 cm者29例，肿瘤核分裂象数小于或等于5/50 HPF者42例，核分裂象数大于5/50HPF者22例。近端SIST与远端SIST在肿瘤直径、核分裂象数、肿瘤危险度、Ki-67阳性率方面均存在差异(P<0.05)，近端SIST大多直径小于或等于5 cm，核分裂象数小于或等于5/50 HPF，危险性较低。Ki-67可反映细胞分裂和增殖活性，辅助鉴别疾病的恶性程度，同时也被应用于定量分析肿瘤的生长分数、肿瘤的分级、增生程度及预后的预测，远端小肠间质瘤Ki-67阳性率高于近端小肠间质瘤，远端SIST恶性程度亦高于近端SIST[8]。

当前SIST的治疗主要依靠手术治疗和分子靶向治疗。对于未发生转移且可切除的SIST患者来说，手术切除是最重要的治疗方法[9]，中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2013 年)中对手术适应证做了明确阐述。本文64例患者均接受手术治疗，52例行根治性切除术，12例行姑息性切除术，完整切除和切缘阴性是手术治疗SIST的基本原则，可有效地防止复发及转移。由于腹腔种植转移及血行转移至肝脏为SIST的常见转移方式，极少淋巴结转移，在SIST的手术治疗中，除非有明确淋巴结转移迹象，无需常规清扫淋巴结[10]。SIST包膜较薄，容易破裂，手术过程中应动作轻柔，保证包膜完整，避免由于包膜破裂导致的腹腔种植转移。SIST恶性程度较胃间质瘤高，且易复发转移，据统计术后复发转移率可高达85%[11]，对传统放化疗不敏感。IM是一种选择性kit/PDGFRA受体酪氨酸激酶抑制剂，作为新一代的分子靶向治疗药物，为无法切除、复发或转移的GIST 患者带来希望[12]。目前普遍认为，对于中危患者，应至少给予IM辅助治疗1年，高危患者辅助治疗时间至少3年，发生肿瘤破裂患者，考虑延长辅助治疗时间[9]。肿瘤复发与肿瘤直径、核分裂象数、是否服用IM、肿瘤危险度、肿瘤部位等因素有关(P<0.05)，肿瘤直径大、核分裂象数多、危险度高、远端小肠的患者容易复发转移，性别、年龄与肿瘤复发不存在相关性(P>0.05)。有文献[13]报道伊马替尼的初治耐药达12%，晚期耐药超过40%，中位时间为25个月。舒尼替尼是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物，适用于GIST复发进展后的二线治疗或IM不能耐受的GIST的治疗[9]。由于SIST恶性程度高，易肝转移及腹腔内种植转移，专家认为极低危险度及低危患者每6个月随访1次盆、腹腔CT或MRI，持续5年；对中、高危患者，每3个月随访1次盆、腹腔CT或MRI，持续3年，3年后每6个月随访1次，直至5年[14]。手术联合分子靶向的新治疗模式使SIST患者从中获益，提高了患者生存率，但目前仍存在不良反应、价格昂贵、耐药等问题亟待解决。

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