替比夫定联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者血清eGFR的动态变化

韩峰，周莹

（1.中国医科大学附属盛京医院 感染科，辽宁 沈阳 110021；2.中国医科大学附属第一医院 传染科，辽宁 沈阳 110001）

近年来，我国一般人群中乙肝表面抗原携带率已降至7.18%[1]，但总体来说，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的治疗目前还没有突破性的进展，干扰素和核苷（酸）类似物[Nucleos（t）ide analogues，NAs]治疗，仍是目前的治疗方案。NAs治疗需要长疗程甚至终身服药，除疗效外，药物的副作用同样是医生和患者都密切关注的问题。在中国现有国情下，仍有相当数量的患者应用非一线药物替比夫定和阿德福韦酯治疗。阿德福韦酯长期治疗的肾脏损伤众所周知，多个研究均表明其有一定的肾脏毒性并与剂量相关[2-3]，但由于价格低廉，在基层医院仍有广泛应用。而替比夫定由于其更好的e抗原血清转换率[4]及为妊娠B类药物在e抗原阳性的CHB患者和妊娠患者中，被推荐使用。近年的研究表明，替比夫定可以提高CHB患者的肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR），改善患者的肾脏功能[5]。目前认为e肾小球滤过率（eGFR）是评价肾脏功能最敏感的指标，本文对应用替比夫定和阿德福韦酯治疗的CHB患者的血清eGFR水平进行回顾性分析，旨在了解2种药物治疗对eGFR的影响，为及时调整治疗方案提供线索。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年1月-2014年12月中国医科大学附属盛京医院感染科和中国医科大学附属第一医院住院或门诊就诊的CHB患者共118例，年龄20～60岁，诊断标准符合我国《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》，适宜并接受了阿德福韦酯（adefovir dipivoxil，ADV）或替比夫定（Telbivudine，L-DT）单药抗病毒治疗的初治CHB患者，依从性好并规律复查，L-DT单药治疗组67例，ADV单药治疗组51例，L-DT用量为600 mg/d，ADV用量为10 mg/d。排除明确的肝硬化以及合并其他可能影响肾功能疾病的患者，包括高血压、糖尿病、恶性肿瘤、代谢性疾病及急慢性肾脏疾病等。

1.2 方法

收集记录患者治疗基线、治疗后24周和52周时患者的肾脏功能检查结果。采用慢性肾病相关公式（CKD-EPI）计算肾小球滤过率。eGFR=141 min（Scr/κ，1）α max（Scr/κ，1）-1.209×0.993 年龄 [1.018，如果是女性][1.159，如果是黑人]。女性的κ为0.7，男性的κ为0.9；女性的α为0.329，男性的α为0.411。min是取Scr/κ或1的最小值，Max是取Scr/κ或1的最大值。

其中eGFR单位为ml/（min·1.73 m2），血清肌酐单位为mg/dl，1 mg/dl=1 μmol/L×0.01131，年龄单位为岁。肾功能轻度受损定义为60 ml/（min·1.73 m2）＜eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）。CR 正常值为男性 59 ～104 μmol/L，女性45～84 μmol/L。观察治疗过程血清eGFR的动态变化。比较替比夫定治疗组和阿德福韦酯治疗组52周时血清eGFR的差异。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 17.0统计软件，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，计数资料以频数和百分数（%）表示，应用χ2检验。不同时间点的比较采用重复测量设计的方差分析，再用配对t检验进行两两比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线特征

共有118例患者纳入分析。所有入选患者中，男性96例，女性22例，年龄22～56岁，平均（38.47±13.91）岁，体重48～89 kg，平均（67.63±12.14）kg，ALT 86～ 335 IU/ml，平均（140.41±98.24）IU/ml。基线时L-DT组与ADV组间性别、年龄、体重、ALT、CR及eGFR比较差异均无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。两组治疗前后CR和eGFR值的比较差异有统计学意义（P＜0.05）（见表 2）。

2.2 抗病毒治疗过程中CR和e-GFR的动态变化

治疗前后均未观察到CR高于正常值上限（ULN）或较基线升高＞0.50 mg/dl患者，但L-DT组和ADV组均有约20%患者eGFR低于正常值。重复测量设计的方差分析提示，对于CR的测量，两组比较差异有统计学意义（F=4.922，P=0.024），组间与时间变化趋势的比较差异有统计学意义（F=30.142，P=0.000）。同样对于eGFR的测量，两组比较差异有统计学意义（F=6.340，P=0.007），组间与时间变化趋势的比较差异有统计学意义（F=59.004，P=0.000）。每组不同时间比较差异也有统计学意义，3个时间点再做配对t检验，见表3。

表1 替比夫定联合阿德福韦酯治疗患者基线特点的比较

表2 治疗前后CR、eGFR值的比较

2.3 L-DT和ADV治疗对eGFR影响的比较

L-DT组中，基线时有20.90%（14/67）的患者eGFR＜90，治疗52周时下降至5.97%（4/67）；而ADV组则由基线时19.61%（10/51）升至52周时23.53%（12/51）。两组中以eGFR衡量的肾功能受损患者的构成比，在基线时差异无统计学意义（P＞0.05），52周时差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表3 两组数据组内比较的统计结果

表4 L-DT和ADV治疗52周时eGFR分布较基线变化 [eGFR/ml/（min·1.73 m2），例（%）]

3 讨论

NAs是CHB抗病毒治疗的最常用药物。随着接受治疗的患者越来越多，疗程越来越长，NAs的副作用也越来越受重视。2012年欧洲肝病学会指出：对所有患者应进行基线肾脏风险评估；抗乙肝病毒治疗前和治疗期间定期监测肾功能。Cr值是评估肾脏功能的主要指标，但存在一定的限制性，而GFR是评估个体的肾功能更准确的指标[6]，考虑患者年龄、性别、种族和体型等变量，但实际测量难度很大。GFR的水平可由公式估计，即eGFR，是目前评估肾功能的最佳指标之一。

本文分析118例CHB患者分别接受L-DT和ADV治疗52周过程中Cr及eGFR变化的趋势，结果显示，ADV组Cr较基线水平有所升高，L-DT组CR则呈逐步降低，本研究发现，Cr值的变化都是在ULN以内的，即使Cr比较差异升高，其值也在正常范围，且升高幅度 ＜0.50 mg/dl（44.21 μmol/L），很难判断这种变化是否有其临床意义。而采用eGFR衡量肾功能时，有20.34%（24/118）的患者基线eGFR介于60～90 ml/（min·1.73 m2）之间，提示有轻度的肾功能受损。考察治疗前后以eGFR衡量的肾功能受损情况，显然更有实际的临床意义。本研究显示，治疗52周时与基线比较，L-DT组eGFR升高，而ADV组降低，P＜0.017。进一步的统计显示，L-DT组中，肾功能受损患者的构成比，由基线时的20.90%（14/67）降至52周时的5.97%（4/67），而ADV组则由19.61%（10/51）升至23.53%（12/51）。进一步提示L-DT对肾功能的保护作用，也与国内其他研究相印证[7-8]。但有个澳门的研究[9]显示，L-DT治疗96周时eGFR虽较基线升高，但差异无统计学意义，而对于基线肾功能受损的患者，其肾功能可得到一定程度的改善。本文及其他研究均认为，L-DT对肾功能的保护作用与其抗病毒治疗的疗效，如ALT复常率和HBV DNA转阴率，无统计学关联（数据未列出），即这种对肾功能保护作用并非来自于乙肝患者抗病毒治疗后肝脏功能的改善[10]。

本文的种种不足之处可能造成与其他研究结果的差异。本文为回顾性研究，在选取病例以及患者药物选择的时候缺乏客观性和随机性。CR的测量方法各地略有差异也导致结果比较时难以统一标准。另外一个重要因素，eGFR的计算公式为欧美制定，当时纳入的分析人群平均年龄为50.6岁，88%为白种人，12%为黑色人种，并不包括黄种人。实际上当研究对象为黑人时，有个1.159的修正系数，有理由猜测，黄色人种的修正系数应该介于1～1.159之间，而目前亚洲的研究均按白种人计算。因此，此公式在估算肾功能正常的年轻亚洲患者时，可能会错误估其eGFR值，导致一部分肾功能正常患者被认为肾功能受损，进而导致eGFR改善至正常的比率被高估。我国学者对此提出了矫正公式，但应用者少，其实用性有待进一步验证。

总之，L-DT在抗乙肝病毒治疗过程中对患者的肾功能有一定保护作用，特别是对治疗初期就有轻度肾功能受损患者效果更显著，但机制不明，而且这种肾脏保护作用似乎并不依赖于抗病毒的疗效。抗乙肝病毒治疗过程中肾功能的监测应进一步引起重视，单纯监测肌酐水平不足以早期发现肾功损伤，应大力推广eGFR的应用。我国乙型肝炎患者众多，有必要各学科协作，找到一个适合中国人的eGFR计算公式，并设计大样本、多中心、随机对照的前瞻性研究，以明确L-DT对肾功能的保护作用和机制，指导临床用药，让抗病毒治疗变得更高效、更安全。

参 考 文 献：

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