频呐酮的合成工艺优化

陆东亮，叶振君，陈晗嫣，胡俊杰，方 燕，韩海平，徐海燕，张芝平



频呐酮的合成工艺优化

陆东亮1，叶振君2*，陈晗嫣2，胡俊杰2，方 燕2，韩海平2，徐海燕2，张芝平2

(1.上海杜邦农化有限公司,上海 200137；2.上海生农生化制品股份有限公司,上海 200231)

频呐酮是合成杀菌剂戊唑醇的重要原料，市场需求量大。考察了以异戊稀为原料，通过与盐酸反应，再与甲醛水溶液进行缩合反应，经重排后制备得到频呐酮的合成方法。通过试验对反应条件进行了优化，得到最优反应条件：在盐酸溶液中，以对苯二酚为稳定剂，氯代特戊烷滴加温度低于15 ℃，缩合反应温度25 ℃，保温反应时间4 h。产品总收率71%，含量98%。

频呐酮；戊唑醇；氯代特戊烷；合成工艺

戊唑醇是拜耳公司1998年引入市场的三唑杀菌剂，具有优良的作物保护效果，其用量低，内吸性强，适用范围广，几乎对所有的高等真菌病害都有显著效果[1]。2016年，戊唑醇的市场销售额达到了8.3亿美元，与2015年相比，同比增长率达到57%。频呐酮是合成杀菌剂戊唑醇的重要中间体[2-3]，市场需求量巨大，具有广阔的应用前景。频呐酮的合成方法包括异戊醇法、乙炔法、异戊稀法，以及特戊酸酮化法等[4-6]。通过对设备要求、原料来源、反应收率等因素综合考虑，异戊稀法在目前工业化生产中应用最广泛，该法原料来源广泛，但收率略有偏低。

频呐酮的合成路线如图1所示，异戊稀与盐酸通过加成反应，得到氯代特戊烷。氯代特戊烷与2分子甲醛形成六元二氧己烷，进一步通过分子内开环和重排反应得到频呐酮产品[7]。

本文通过对反应条件的优化，提高了原料异戊稀的利用率，减少甲醛聚合和焦油杂质的产生[8-9]，提高了频呐酮的收率。

1 试验部分

1.1 仪器与试剂

气相色谱仪(GC-2014，日本岛津公司)，旋转蒸发仪(Eyela N-1100)。

异戊稀(99%，阿拉丁试剂公司)，浓盐酸(36%，阿拉丁试剂公司)，甲醛水溶液(37%，阿拉丁试剂公司)，多聚甲醛(阿拉丁试剂公司)；其他试剂均为分析纯。

图1 异戊稀法合成频呐酮的路线

1.2 合成与分析

1.2.1 氯代特戊烷的制备

于250 mL四口烧瓶中加入浓盐酸(36%, 120 g)，搅拌，冰浴降温控制外浴温度(通过反应条件优化，反应液温度优选10~15 ℃，因此，外浴温度设置5~10 ℃为宜)。慢慢滴加异戊烯(98%, 40 g)，滴加过程有放热现象，控制加成反应的内温低于15 ℃，约0.5 h加完。滴加结束后继续搅拌反应3 h，约有3%~ 5%原料反应不完全，自然升温至25~30 ℃，继续跟踪反应，保温2 h后反应完成。静置分相，移去下层酸水相，上层即为氯代特戊烷，含量96%，收率90%。

1.2.2 频呐酮的合成

于500 mL反应瓶中加入氯代特戊烷60 g，对苯二酚0.6 g，浓盐酸150 g，搅拌，升高反应液温度(通过反应条件优化，优化内温80 ℃反应最佳)，缓慢滴加甲醛水溶液50 g，约1 h滴加结束(滴加过快，则反应内温升高明显)。继续保温反应4 h后，取样分析，原料氯代特戊烷峰＜1%，反应结束。降温后静置分相，移取下层酸水留作下批次套用，上层粗品收集后精馏，得到频呐酮45 g (105~107 ℃)，收率79%，含量98%。

1.2.3 频呐酮的分析方法

采用气相色谱法对频呐酮进行检测分析。分析采用Agilent DB-5毛细管色谱柱(60 m×0.32 mm，0.25 μm)色谱柱，进样口温度：250 ℃，检测器温度：280 ℃，以氮气作为载气，流速：1.15 mL/min，进样量：1.0 μL，调节分流比：25︰1。梯度升温程序为：初始温度80 ℃保持1 min，以10 ℃/min升至250 ℃后，于250 ℃保持5 min。频呐酮保留时间为7.85 min.

2 结果与讨论

2.1 加成反应温度对特戊烷收率的影响

异戊稀与盐酸通过加成反应得到中间体氯代特戊烷，加成反应的温度对合成收率影响显著。反应温度降低至0 ℃与5 ℃时，反应时间延长，收率较高。反应温度升高至室温，收率略有降低。表1为不同的反应温度对加成反应产物收率的影响，选择10~15 ℃进行反应。

表1 加成反应温度对反应收率的影响

2.2 缩合反应温度对频呐酮合成收率影响

甲醛参与的氯代特戊烷环合、开环及重排反应，反应温度与反应收率具有显著相关性。温度越低，原料反应速度越慢，收率略有提高，如60℃以及70℃。温度升至回流，则出现较多杂质，影响收率。如表2所示，选择80 ℃进行缩合反应。

表2 缩合反应温度对反应收率的影响

注：37%甲醛水溶液45g (1.0eq)，对苯二酚(1 mol%)。

2.3 甲醛水溶液与多聚甲醛的对比研究

多聚甲醛是甲醛的多聚形态，可以转变为甲醛参与化学反应。研究了甲醛水溶液和多聚甲醛对反应收率的影响。结果表明，37%甲醛水溶液的反应效果优于多聚甲醛，反应时间短，收率高。降低甲醛水溶液浓度至20%，反应时间和收率没有显著变化。而以37%多聚甲醛进行试验，反应时间和产品收率未得到显著改善。故选择37%的甲醛水溶液进行反应。

表3 甲醛水溶液与多聚甲醛的对比

注：甲醛折百用量均为1.0eq，对苯二酚(1 mol%)。

2.4 甲醛水溶液的用量研究

甲醛在反应过程中参与成环反应、开环反应、以及重排反应。以氯代特戊烷为原料，通过增碳反应得到频呐酮产品。因此，适宜的甲醛水溶液用量有利于精确控制原料完全转化，减少甲醛过量浪费，降低原料成本。由表4可知，甲醛水溶液用量45 g，即氯代特戊烷原料的1.0 eq时，少量原料不能完全转化，产品收率较低。当甲醛水溶液用量至50 g及以上时，原料转化完全，产品收率达79%，且随甲醛用量增加，产品收率不再显著提高。因此，甲醛水溶液用量以50 g为宜。

表4 甲醛水溶液的用量研究

注：对苯二酚(1 mol%)。

2.5 稳定剂的催化反应研究

醛类物质由于其反应活性高，分子间易于形成聚合形态，影响反应效果。通过醛类稳定剂的加入，可以减少甲醛的聚合，提高甲醛利用率，提高氯代特戊烷的转化率。不加入催化剂时，收率仅为65%。使用相同用量的对苯二酚(1 mol%)催化，合成收率最高，达79%。继续增加用量至5 mol%，收率没有明显提高。因此，选择对苯二酚作为催化剂，用量为1 mol%。

表5 稳定剂的催化反应研究

3 结 论

以异戊稀、盐酸以及甲醛为反应原料，在催化剂条件下合成频呐酮。经试验得到了最佳的合成工艺条件：加成反应温度10~15 ℃，缩合反应温度80 ℃，甲醛水溶液的用量50 g，以对苯二酚为催化剂，用量1 mol%。在此工艺条件下，频呐酮2步反应总收率达到71%，比优化前工艺收率提高12%。反应条件温和，工艺操作简便，甲醛聚合焦油明显减少，有较好的应用价值。

[1] 崔蕊蕊, 刘钰, 庄占兴, 等. 戊唑醇的开发现状及前景展望[J]. 山东化工, 2017, 46(4): 48－54.

[2] 万迪秀. 由频呐酮合成的农药品种[J]. 浙江化工. 1992, 23: 10－13.

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Optimization of Synthesis Process of Pinacolone

LU Dongliang1, YE Zhenjun2*, CHEN Hanyan2, HU Junjie2, FANG Yan2, HAN Haiping2, XU Haiyan2, ZHANG Zhiping2

(1.Shanghai DuPont Agrochemical Co., Ltd., Shanghai 200137, China; 2.Shanghai Shengnong Pesticide Co., Ltd., Shanghai 2000231, China)

Pinacolone is an important synthetic intermediate of tebuconazole. The synthetic method that isoamylene as a starting material reacted with hydrochloric acid, followed by the condensation reaction with formalin andrearranged to give pinacolone was investigated. An optimized process was obtained as follows: hydroquinone as stabilizer, adding dropwise chlorinated special pentane into hydrochloric acid solution and reaction temperature was below 15 ℃, the condensation reaction temperature was 25 ℃, and the reaction time was 4 h. The yield of pinacolone was 71%, with a content of 98%.

pinacolonez;tebuconazole; chlorinated special pentane; synthesis technology

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2018.02.06

TQ450

A

1009-6485(2018)02-0034-03

“上海市优秀技术带头人”项目资助(资助编号：16XD1422300)；中国博士后科学基金会特别资助(资助编号：2017T100279)；上海市人才发展资金资助(资助编号：2017101)

陆东亮(1967—)，男，硕士，工程师，主要从事农药研发、加工和产品开发管理。

叶振君，博士，高级工程师，主要从事绿色新农药创制和产品工艺开发。E-mail: yezhenjun@sn-pc.com。

2017-11-28。