通过骨架跃迁的方法对农药先导分子进行优化

杜瑶瑶，王轶平 编译



通过骨架跃迁的方法对农药先导分子进行优化

杜瑶瑶，王轶平 编译

(华东理工大学 药学院，上海 200237)

在创新型活性组分的寻找过程中，研究人员经常会遇到以下问题：活性不够强，知识产权受限，先导化合物结构过于复杂(如天然产物)，代谢稳定性、物理化学性质不理想，毒性研究有不利结果等等。这时需要改变分子的骨架以进行相应的优化。骨架跃迁就是解决这些问题常用的药物发现方法之一，常见的应用是对分子的一部分进行替换，也有为了改善化合物的性质或者想在新的化学空间发现潜在的小分子化合物而用另外的骨架替换整个分子的应用实例。在这方面，骨架跃迁可视为是生物电子等排概念的扩展。1999年Gisbert及其同事创造出了“骨架跃迁”这个术语，用于描述对有相似或优化性质的不同分子骨架，但生物功能相同的分子结构的搜索。作为药物化学研究的一种工具，已有学者在一些综述文章和书籍中详细的对骨架跃迁进行了总结。在医药研究中，骨架跃迁被分为4类，即环替换，开环和闭环，拟肽和基于拓扑的跃迁。在植物保护研究领域，还没有文章对骨架跃迁用于确定有开发前景的候选分子的应用实例进行总结。因此，本文的目的即描述骨架跃迁在农药化学分子的开发和优化方面的应用。

1 通过环电子等排体(isosteric ring)的替换进行骨架跃迁

最简单的可能产生骨架跃迁的方法就是将环结构替换为其电子等排体。电子等排，是指具有相似大小、形状、电荷分布和物理化学性质的等价物的替换，包括单个原子或整个原子团，这种方法能产生与母体活性成分有相似生物活性的新化合物。已有文献详细地总结了电子等排在药物设计领域中的应用，但是只有一篇综述提到了其在农药化学中的应用。环电子等排体替换有多种形式，从一个杂原子的替换到不同环的替换。用杂环取代碳环会产生相同环系统的区域异构体，反之亦然。也可能会是碳环与另一个碳环或者杂环与另一个杂环的替换。分子中的一个环结构可能有众多的电子等排体。一个芳香环可以被另一个芳香环或者饱和环替换，一个五元环可以被另一个五元环或者四元环、六元环替换，一个单环体系可以被一个双环替换，反之亦然。

1.1 用杂环替换苯环

下面的例子能证实通过环电子等排的方法进行骨架跃迁的效果，将活性成分的环状亚结构与不同环系进行交换以改善其特定的分子特征，例如对某些靶标或有益的物种的活性和选择性(图1)。磺酰脲取代苯衍生物1在2 kg/hm2时对植物生长有抑制作用。用二甲基嘧啶(2)替换对氰基苯基会使活性增强10倍，并由此发现了乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制剂之一的磺酰脲类除草剂。几年后，对于相同作用机制类别化合物来说，基于硫原子在大小、质量、为芳环提供孤对电子的能力等方面等同于烯基的事实，科学家进一步证实了噻吩是生物活性化合物中苯环结构的完美电子等排体。相比于其苯基类似物甲磺隆(3)，甲基噻吩磺隆(4)有更好的作物安全性，尤其是在大豆上，原因可能是化合物4的平衡水溶性更好，尽管这2个化合物在pH 7时有几乎相同的分配系数(log). 0.02。同样的还有用-=替换生物活性化学物分子中的芳香环-CH=的实例：把除草剂先导化合物5结构中的4-三氟甲基苯基替换成三氟甲基吡啶，这就会产生乙酰-辅酶A羧化酶(ACCase)抑制剂类芽后除草剂——吡氟禾草灵(6)。尽管此替换不能显著增强除草活性，但很大程度提高了农药分子进入禾本科杂草植物组织的能力。许多实例中苯环被杂环等价物替换的成功之处在于选择正确的杂环对生物活性化合物的物理化学性质进行微调。所致的活性增加的原因是杂环通常其有更好的理化性质，例如log和水溶性(图1)。

图1 通过环电子等排增强活性或选择性

1.2 用杂环替换杂环

图2中3种不同类别的除草剂证明了可以用杂环替换杂环(图2)。八氢番茄红素去饱和酶抑制白化除草剂氟啶草酮(8)的吡啶酮部分可以用呋喃酮(7，呋草酮)或环脲(9)替代而活性不会降低。原卟啉原氧化酶IX(PPO; protox)抑制剂(11)的五元单环恶二唑酮基团可以被双环三唑酮(10，唑啶草酮)和六元尿嘧啶(12)成功替换。此外，-胡萝卜素去饱和酶(ZDS)抑制剂白化除草剂14的三唑酮环(13)可被异噁唑酮和嘧啶酮(15)替换(图2)。

具有广谱杀真菌活性的微管蛋白聚合促进剂也能证实骨架跃迁的重要性。先前开发出来的化合物BAS600F(16)分子中的三唑并嘧啶双环可以成功地被6,6-二环类的吡啶并吡嗪(17)或吡啶并三嗪(18)，开环类的吡唑-吡嗪酮(19)，或单环类的哒嗪(20)，咪唑(21)，吡唑(22)替换。所有这些环电子等排体类似物与它们的先导化合物16具有相似的取代模式，它们都有一个与环氮原子相邻的卤素原子；在卤素旁有一个2,4,6-三氟苯环，还会有一个氨基或芳基或杂环芳基。在杂双环微管蛋白促进剂的例子中，在氨基取代基和多取代环的氮杂环之间环化的第二个环通常是未取代的。

环电子等排的骨架跃迁方法在当今最重要的广谱抗真菌剂之一琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHIs)的开发中具有重要作用。这一点在联苯吡菌胺(26)和苯并烯氟菌唑(29)的发现上得以体现，它们是这类抗真菌剂中非常成功的2个，两者都源自于20世纪70年代开发的种子处理剂萎锈灵(23)。尽管F-427(24)从未被开发为杀真菌剂，但苯胺邻位有一个苯基这样的萎锈灵类似物结构是最终开发出联苯吡菌胺的重要基石。用吡啶环取代24的oxathiine环并加成一个氯原子即可得到啶酰菌胺(25)，而把25分子中的吡啶环替换为吡唑环可提高其活性最终得到联苯吡菌胺(26)。相反地，若把萎锈灵(23)分子中的oxathiine环替换成苯环，同时在苯胺的间位加入一个异丙氧基，其活性就会提高，抗菌谱也会扩大。所得到的灭锈胺(27)的活性可以被进一步提高，方法就是在酸中用吡唑替换苯环并将异丙氧基连接到邻位，得到呋吡菌胺(28)。在此基础上在氨基位置再次环替换，用双环降冰片烯替换呋喃丙烷的二氢呋喃，最后得到活性更强的苯并烯氟菌唑(29)。

具有抗真菌活性的14-脱甲基酶抑制剂(DMIs)中环电子等排方法甚至应用在了活性组分与靶点结合的药效团部位。14-脱甲基酶，也被称为CYP51，是从角鲨烯到麦角甾醇的真菌甾醇生物合成途径中起作用的一种酶。相邻环碳上没有任何空间位阻取代基的芳香环氮原子与CYP51血红素部分中的铁的结合对于抑制14-脱甲基酶至关重要。有趣的是，与铁的结合可以由五元杂环中的氮来完成，例如己唑醇(30)中的三唑和抑霉唑(31)中的咪唑，以及六元杂环化合物，如啶斑肟(32)中的吡啶和氯苯嘧啶醇(33)中的嘧啶。这4种脱甲基酶抑制剂的结构非常接近，主要是药效团杂环部分不同。

1.3 基于碳-氮位置变化的电子等排

将环状亚胺替换为环状酰胺(内酰胺)或反向替换是通过环电子等排原理实现骨架跃迁的另一种方法(图3)。对这种骨架跃迁方法的重要要求是形成环状亚胺的环碳和环氮在转换成内酰胺时位置要改变。氨基喹唑啉34及其内酰胺类似物喹喔唑啉酮(quinoxazolinone) 35具有相似的杀虫活性。这种电子等排的另一个例子是1,4-噁嗪酮37及其环状亚胺类似物1,3-噁嗪36，它们都对水稻真菌稻病原菌有效(图3)。

图2 3类不同除草剂的电子等排

图3 环状亚胺-环状酰胺电子等排的应用

另一个通过环中的碳和氮改变位置而成功实现电子等排的骨架跃迁的例子是环酰肼衍生物的1,3-碳-氮转换。具有PPO抑制活性的四氢吲唑S-275(38)及其四氢吡唑并吡啶类似物39有相似水平的除草剂活性。环肼的这种1,3-氮转移也适用于六元环，比如从先导化合物40设计得来的四氢哒嗪41，在2.5~10 mg/L时对草地贪夜蛾()和烟芽夜蛾()有良好的活性。

2 通过开环和闭环进行骨架跃迁

另一种对环结构存在的亚结构进行骨架跃迁的方法是用非环等价结构替换碳环或杂环。这也可以通过用相应的环状结构替换无环结构来实现。这种开环方法通常依赖于所谓伪环结构的产生，例如2个通过氢键桥相互作用的官能团就似环状结构。而闭环方法必须是用等电子体环结构取代官能团。比如，类肽物。

图4 通过开环进行骨架跃迁

2.1 开环

下面有几个成功利用开环方法进行骨架跃迁的例子(图4)。用在2位上连接1,3-二甲基丁基链替代琥珀酸脱氢酶抑制性杀真菌剂呋吡菌胺(28)的2,3-苯并呋喃呋喃环，可以得到广谱杀真菌种子处理剂氟唑菌苯胺(42)。苯二亚胺双-硫脲衍生物甲基硫菌灵(44)可以看作是苯并咪唑类杀真菌剂苯菌灵(43)的开环变异体。螨生长抑制剂噻满酮(46)的发现正是始于噻唑并三嗪衍生物45，方法是将三嗪环转变为己噻唑。新烟碱类杀虫剂烯啶虫胺(48)可以看作是NTN32692(47)的开环类似物，其中用开环脒取代了先导化合物47的咪唑烷(图4)。

2.2 闭环

与开环相反的闭环，也可以实现骨架跃迁，下面同样列出一些例子(图S5)。将甲霜灵(49)中丙氨酸部分的甲基和酯基团用环结构二氢呋喃酮取代，即可产生卵菌纲杀菌剂抑霉胺(clozylacon) (50)。用四氢哒嗪替代嘧菌腙(51)中的官能团肼，会得到具有杀真菌活性的化合物52。其他实现骨架跃迁的闭环方法有形成稠合环，可以将环上相邻的2个取代基连接成环，也可以使一个位取代基与其临近的环环化。第一种是将炔草胺(53)的丁炔氧基和氯环合以形成噁嗪酮环得到丙炔氟草胺(54)。后一种可能的方法是将位的取代基连接到其相邻的环上，例如55的喹啉羟基和羧酰胺环合成嘧啶环可得到喹唑啉衍生物56。2种抑制黑色素生物合成的杀菌剂具有相同的生物活性的事实支持水杨酰胺55的羟基和羰基可通过分子内氢键连接形成六元环的假设。

3 通过官能团电子等排体的置换实现骨架跃迁

试验已证明用生物电子等排体置换活性成分中的某个官能团是成功的骨架跃迁方法，可有效改善分子活性，得到不同的分子性质，创新知识产权等等。例如甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂醚菌酯(57)分子中甲氧基亚氨基乙酸乙酯官能团的羰基部分会结合到细胞色素b的泛醌-氧化中心(Qo位点)，而细胞色素b是真菌细胞色素bc1复合物(呼吸链的复合物III)的一部分(图5)，所以甲氧基亚氨基乙酸乙酯基团被认为是醚菌酯(57)的药效团。尽管如此，它可以被其他几种官能团替换而保留杀菌活性，例如：被甲氧基亚氨基乙酰胺基替换得到肟醚菌胺(58)；被甲氧基丙烯酸酯(59)替换，比如天然存在的先导化合物strobilurin A和世界上使用最多的杀菌剂嘧菌酯；被丁烯酯(60)替换；被甲氧基亚氨基酮(61)替换；被扁桃酰胺(62)替换，如mandestrobin；或被甲氧基氨基甲酸酯(63)替换，如吡唑醚菌酯。此外，醚菌酯(57)的另一种类似物是其酯官能团环合成六元二氢二恶嗪环(64)，比如氟嘧菌酯，在这个分子中整个甲氧基亚氨基乙酸乙酯药效团已环化成甲氧基取代的三唑啉酮(65)，这种结构的分子从前面开发的候选分子DPX KZ165中发现，其活性与57几乎相同(图5)。

NTN32692(47)具有广谱的杀节肢动物活性，但其光稳定性差且对哺乳动物有毒性。这2个不利因素阻碍了它的商业化。将其硝基亚甲基官能团用等电子体的硝基亚胺或氰基亚胺替换就会得到新烟碱类产品吡虫啉(66)和噻虫啉(67)。

4 通过官能团的翻转实现骨架跃迁

另一种涉及官能团的骨架跃迁是通过分子亚结构的翻转实现的，例如，将酰胺官能团中氨基和羰基的位置对调(图6)。这种方法的可行性在研发中得到了证实，如小柱孢酮脱水酶抑制剂氰菌胺(69)的发现源于已知的水稻杀菌剂双氯氰菌胺(68)，且两者具有相同的作用模式。类似的酰胺结构翻转的方法在另一种与68和69类似的水稻杀真菌剂tolprocarb(71)的研发中也有应用，但tolprocarb(71)在黑色素生物合成中具有不同的靶酶。Tolprocarb(71)是防治霜霉菌的纤维素合酶抑制剂杀菌剂缬霉威(70)的官能团翻转得到的，但不同于羰基和氨基的直接交换(68→69的转换方式)，tolprocarb(71)是把70分子中的羰基官能团转移到胺的另一侧得到的。这种单一的羰基转换在保留分子重要部分的同时得到了一种新的化合物，该化合物对不同种类的真菌病原体均具有相当的活性水平，并具有全新的作用模式。噻唑甲酰胺72可视为反向酰胺类似物73的理想模板，通过转换72分子中酰胺官能团的酸和胺的连接方式即可得到73。事实证明，氨基噻唑衍生物73在抗卵菌植物病原体致病疫霉(马铃薯晚疫病)和葡萄生长单胞菌(葡萄霜霉病)方面与72具有相似的杀菌活性，并且有效作用浓度低至2 mg/L(图6)。

5 通过延长或缩短脂肪链实现骨架跃迁

许多农药活性成分的分子结构中含有2个环结构，2个环分别位于分子左右两端，通过含有一个或多个碳的柔性脂肪链连接。缩短或延长连接分子左右两端的脂肪链可能会获得高活性类似物(图7)。将氯嘧磺隆(74)的磺酰脲部分的脲官能团除去并将硫原子还原可以得到硫桥化合物嘧硫草醚(75)。尽管连接苯甲酸酯与另一端甲氧基取代的嘧啶环的4个原子中已经去除了3个，减少到只通过1个原子连接，2种除草剂仍具有相同的作用模式，同属乙酰乳酸合酶抑制剂。脂肪链延长也有成功的案例，在双炔酰菌胺(76)的4-氯苯基环和2-炔丙基氧基乙酰胺官能团之间连接一个亚甲氧基，可以得到一个新的化合物苯基甘氨酸酰胺77，77是76的类似物中极少数在抑制纤维素合酶、杀灭卵菌纲真菌方面与其具有相似活性的结构之一。有意思的是，扁桃酰胺延长类似物中，仅具有单原子间隔基(例如O或CH2)的结构活性反而会显著降低(图7)。

图5 醚菌酯及其类似物(通过电子等排官能团置换得到的活性相似化合物)

图6 通过酰胺官能团转换和羰基转移实现骨架跃迁

图7 通过脂肪链的缩短或延长实现骨架跃迁

图8 以天然产物为先导结构的除草剂和杀菌剂

6 源于天然产物的骨架跃迁

天然产物结构对具有良好活性的植物保护先导化合物的发现非常重要。很多农药种类源于具有一定生物活性的天然产物的发现，随后，天然产物经过结构修饰转化为高效的除草剂、杀菌剂和杀虫剂。

6.1 源于天然产物的除草剂和杀菌剂的骨架结构

1977年，人们发现一种类似红色瓶刷的植物美花红千层()下很少有杂草生长。采集美花红千层附近的土壤样品进行分析，发现这种植物可以分泌具有除草活性的纤精酮(78)，纤精酮(78)对4-羟基苯丙酮酸双加氧酶(HPPD)具有抑制作用。基于78的骨架特征，以位为酮的三羰基取代环己烷作为骨架的几种除草剂成功实现了商品化，如甲基磺草酮(79)。天然植物生长激素吲哚-3-乙酸(IAA, 80)能够诱导细胞生长和细胞分裂，进而影响植物的生长发育，据此设计并合成了植物生长激素类似物草除灵(81)。三肽双丙氨膦(82)是一种从吸水链霉菌和产绿链霉菌的发酵液中分离出来的除草剂前体，该药物前体必须在植物体内代谢水解才会产生活性成分端氨基酸-草铵膦。尽管只有构型的对映异构体具有除草活性，该活性成分的外消旋体铵盐已成功上市，通用名为草铵膦(83)。双丙氨膦(82)和草铵膦(83)都是广谱的芽后除草剂，可用于杂草的全面防除。苯基吡咯类杀菌剂和甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的成功同样归功于杀菌活性天然产物的发现。吡咯尼群(84)是从吡咯假单胞菌()中分离所得。在实验室测定中，吡咯尼群对灰葡萄孢菌(灰霉病)和稻瘟病菌(稻瘟病)有一定的活性，但是在田间施用时，吡咯尼群表现出严重的作物植物毒性和光不稳定性。将其吡咯环上的氯取代基替换为氰基，并用氯替换苯环邻位的硝基官能团，最终得到了杀菌种子处理剂拌种咯(85)(图8)。

6.2 源于天然产物的杀虫剂的骨架结构

一些成功商品化的杀虫剂同样来源于具有生物活性的天然产物。除虫菊素I (86)是从一种除虫菊()的干燥提取物除虫菊酯中发现的。除虫菊素I稳定性很差，对光不稳定，容易水解或氧化分解，为了克服这些缺点，科学家们进行了大量拟除虫菊酯衍生物的设计合成研究。氯菊酯(87)是第一批人工合成的能够克服这些问题的除虫菊酯类似物之一，在20世纪70年代初实现了商品化。拟除虫菊酯的合成首次证明了复杂的天然产物有可能简化为结构更简单、合成更方便的分子。保幼激素I(88)及其相关类似物在昆虫的蜕皮和变态过程中起着重要的调节作用。保幼激素类似物可以有效阻止害虫进入成虫阶段，例如采用了88大部分骨架结构的烯虫酯(89)。从链霉菌发酵液中分离得到的氧化磷酸化解偶联剂二氧吡咯霉素(90)具有广谱和中等的杀虫杀螨活性，但对哺乳动物高毒的性质阻碍了它的开发。科学家以优化其杀虫活性，同时降低哺乳动物毒性为目标设计其类似物，合成了溴虫腈(91)。科学家注意到投喂海洋环节重异足索沙蚕()的病虫会使苍蝇致死，随后分离鉴定得到了沙蚕毒素(92)，92可作用于神经元烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)。在类似物的筛查过程中，发现只有那些摄入后在昆虫体内能够还原成天然产物的化合物有活性。杀螟丹(93)即沙蚕毒素杀虫剂之一，目前已完成开发并商品化。

7 不同途径的组合——骨架跃迁的实际案例

将不同的骨架跃迁方法进行组合可以发现某些重要的植物保护剂，以下介绍几个经典的案例。

7.1 茚虫威(98)的发现

20世纪70年代初发现了一类新的杀虫剂吡唑啉PH 60-41(94)(图9)。为了进一步提高94的杀虫活性，科学家进行了许多尝试，例如，用生物电子等排体1-(4-氯苯基)吡唑啉或哒嗪替代3-(4-氯苯基)-取代的吡唑啉。以杀虫活性化合物95和96为先导，经过几次闭环和环电子等排得到了PH 60-41成功优化的杰作——商业杀虫剂茚虫威(98)。95是将PH 60－41的苯基和吡唑啉环固定到一个共用的环己烷环上得到的构象限制衍生物。缩氨基脲96是通过打开PH 60－41的吡唑啉环，将开链的碳链固定到苯环上得到。PH 60－41类似物95和96都对97的合成有一定的启发，如果以95为起始原料，将三环核心中间的六元环还原为五元环，并将含有2个杂原子的五元环扩大为六元环，可以得到其类似物97；同时97也是96的类似物，96的缩氨基脲官能团的肼部分与甲基成环构成97的骨架。最后，将另一个环上的取代基进行电子等排，即用氧原子替换环碳原子，得到茚虫威(98)。茚虫威(98)是一种高效广谱杀虫剂，可作用于不同品种的昆虫，例如斜纹夜蛾()、烟芽夜蛾、小菜蛾()和粉纹夜蛾()(图9)。

7.2 嘧菌酯(103)的发现

1977年，科学家从一种生活在埋藏松果上的蘑菇嗜球果伞()中分离出了Strobilurin A (99)。真菌的这种合成杀菌化合物的能力有利于其在自然环境中竞争营养物质。Strobilurin A的体外杀菌活性很快被证实，但是，由于其挥发性和(,,)-三烯系统固有的不稳定性，Strobilurin A容易快速光解和代谢降解，使得体内生物测试试验很难进行。尽管如此，这种天然产物特有的简单结构迅速引发了其化学衍生的热潮。科学家以制备Strobilurin A的光稳定类似物为目标，将Strobilurin A的-烯键结合到苯环，实现了第一次突破，得到了烯醇醚芪(MOA-stilbene)(100)。100在实验室试验中具有很高的活性，但是由于光不稳定性，其在田间条件下对病害的控制并不好。接下来科学家用醚桥取代二苯乙烯的碳碳双键，得到了可以作用于整个植株的二苯醚101，101是甲氧基丙烯酸酯衍生物中第一类具有良好杀菌活性同时对光十分稳定的化合物之一。101的发现为第一个甲氧基丙烯酸酯杀菌剂嘧菌酯(103)的商品化奠定了重要基石，通过延长101的侧链得到二苯氧基苯102，102表现出了更好的杀菌活性，但102良好的亲脂性阻碍了其在植株中的有效再分配，失去了二苯醚101整株传导的特性。为了提高二苯氧基苯102的内吸性，采用亲水性更好的嘧啶环替代其分子结构中心的苯环，合成了当今世界上最畅销的杀菌剂嘧菌酯(103)。嘧菌酯(103)不仅杀菌效果好，作物安全性高，光稳定性也显著提高。在太阳光模拟测试中，strobilurin A(99)仅能稳定存在12 s，而嘧菌酯(103)的半衰期长达24 h。

7.3 唑嘧磺草胺(107)的发现

在磺酰脲类除草剂的等排体研究过程中，发现了一类活性化合物三唑并[1,5-a]嘧啶磺酰苯胺。假设甲嘧磺隆(104)中的磺酰脲桥的羰基官能团可以被碳氮双键替代，然后连同磺酰脲的一半C(=O)NH环化到嘧啶环上，就合成了三唑并嘧啶衍生物105。随后进行苯基取代模式的优化并将中间的磺酰胺连接键倒置，得到唑嘧磺草胺(107)。107是三唑并嘧啶磺酰苯胺类除草剂第一个上市药物，与其先导化合物甲嘧磺隆(104)作用模式相同，107也是乙酰乳酸合酶的抑制剂。乙酰乳酸合酶是支链氨基酸缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的生物合成中最为常见的酶。

图9 茚虫威的研发途径

7.4 氯虫苯甲酰胺(111)的发现

杀虫剂氯虫苯甲酰胺(111)的发现始于通过邻苯二甲酰胺108的2个酰胺官能团之一的翻转制备邻氨基苯甲酰胺109的设计。试验结果显示翻转的酰胺官能团必须是邻苯二甲酰胺108的苯胺，而非其他酰胺。苯环上的其他取代基(108中位于较小的脂族酰胺官能团的邻位)必须转移到邻氨基苯甲酰胺109中较大酰胺基团-酰苯胺的邻位。然后用2-氯苯基和三氟甲基取代的吡唑甲酰胺替换2-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺，得到化合物110，110的杀虫活性提高了200倍。对110进行4次简单的修饰：用氯取代邻氨基苯基环，用溴取代基替代三氟甲基吡唑取代基，将异丙基胺缩短为甲胺，以及用第2个环的电子等排体氯吡啶基等效替换氯苯环，可得到氯虫苯甲酰胺(111)。氯虫苯甲酰胺(111)是一种作用于昆虫非电压门控钙通道鱼尼汀受体的受体激动剂。

7.5 oxathiapiprolin(114)的发现

新型卵菌纲杀菌剂oxathiapiprolin(114)的发现是骨架跃迁在农药化学领域一个非常成功的应用实例。这个新上市的活性分子具有良好的杀菌活性，具有新的杀菌作用机制：抑制氧固醇结合蛋白。其先导化合物哌啶基噻唑衍生物112来自一个购买的组合化学数据库，经筛选鉴定认为该化合物具有微弱的杀菌活性。随后，科学家对其进行了3种经典的骨架跃迁：首先，氯苯基环被三氟甲基吡唑取代得到113，113的活性增加了20倍；然后，将甲基苄基部分闭环形成四氢化萘环得到72，72的杀菌活性在113的基础上提高了50倍；最后，用异噁唑啉环替换官能团-甲基羧酰胺基，得到oxathiapiprolin (114)，其活性又增加了10倍。通过这个过程，先导化合物112的活性增加了10 000倍。Oxathiapiprolin作为霜霉病和晚疫病杀菌剂的使用率实现了范式转移，在实际施用过程中，其用量仅为常规杀菌剂的十分之一。

8 结 论

综上所述，市场上许多产品的成功开发离不开一种或多种骨架跃迁的应用。常见的骨架跃迁的设计包括环的替换或开环，官能团的替换或翻转，以及脂肪链的缩短、伸长或闭环等，骨架跃迁的目的通常在于提高目标化合物的活性，减少脱靶效应或改善其物理化学性质，进而影响化合物的吸收、转移、内吸性和代谢稳定性等性质，甚至拿到新的知识产权。在设计过程中，骨架跃迁通常与计算机辅助配体和靶向设计相结合，这也是农用化学品研究中典型的迭代优化过程设计-合成-测试-分析的一部分。将骨架跃迁方法在药物化学和农药化学中的应用进行对比，可以发现所有涉及环结构的处理在寻找新型医药和农药的过程中都起着重要作用，比如电子等排体环的替代、开环和闭环。在医药研究中，酰胺官能团或整个氨基酸序列与类肽和伪肽的替换具有重要意义，但是由于肽类和蛋白在植物保护剂中十分罕见，所以意义不大。令人鼓舞的是，近年来，骨架跃迁在杀菌剂、除草剂和杀虫剂化学研究中的应用逐渐增加。根据过去骨架跃迁成功的经验，有效成分的研发必将达到新的高峰。

杜瑶瑶(1995—)，女，河北保定人，硕士在读，研究方向：光调控的农药化学生物学，光致异构、光控释放、光敏化、光热及其在植物保护中的应用。E-mail: 18721221317@163.com。

2018-03-22。

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2018.02.03

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1009-6485(2018)02-0015-08