欧盟农药法规下的基础物质和低风险物质——中小企业生物合理性农药发展新选择

杨田甜编译，申继忠校



欧盟农药法规下的基础物质和低风险物质——中小企业生物合理性农药发展新选择

杨田甜１编译，申继忠2,3校

(1.江苏新南洋国际集团有限公司，江苏靖江 214500；2.上海艾农国际贸易有限公司，上海 200122；3.江苏耘农化工有限公司，江苏镇江 212132)

随着生物农药经济重要性的日益增长以及对环保型植物保护解决方案的需求，人们认为“基础”和“低风险”类物质能够提供及时解决方案，可被接受为植物保护产品(PPP)。这些产品主要为中小型企业生产的小分子、轻物质和生物合理性产品。

欧盟植物保护产品法规No. 1107/2009把基础物质分为一种新的类别，与常规化学农药产品一样也被作为一种作物保护手段应用于农业。欧盟法规No.1107/2009第23款的生效，有助于在欧盟将生物合理性农药作为“基础物质”申请获批。类似地，根据第22款，低风险物质已有11个产品获批，包含3个重新评审的，最新的一个是盾壳霉()。然而，是以基础物质还是低风险物质进行登记对于中小企业来说非常重要，必须认真考虑它们的各种利弊。

1 定 义

1.1 基础物质

基础物质是比较安全的活性物质；本身不具有内分泌干扰作用、神经毒性作用或免疫毒性作用；主要用途并不是植物保护，但在植物保护领域无论直接使用或使用由该物质和简单稀释液组成的产品都有作用；还没有被作为植物保护产品上市。简而言之，基础物质目前只有其植物保护作用得到了认可。

1.2 低风险物质

微生物作为活性物质可被认为是一种低风险物质，除非其已在菌株水平对医用或兽用抗生素出现了多重抗性。杆状病毒若在菌株水平对非靶标害虫无不良影响，则应被认为是低风险的。

对于除微生物以外的活性物质，依据欧盟法规No.1272/2008，低风险候选物不应在下列任何危险类别之内：H200, H201, H202, H203, H300, H301, H310, H311, H317, H330, H331, H334, H350 H351, H340, H341, H360, EUH070,H370, H371, H400, 或H410；或在指令No. 2000/60/EC下被确定为优先物质，或作为内分泌干扰物。它们不具有神经毒性或免疫毒性作用。

持效性和生物富集系数标准分别被设定为60 d和100，但是对于天然存在的活性物质，这些值可能高于上面设定值。

2 基础和低风险类别的选择

中小企业在开发生物合理性农药时，可把其作为基础物质类别或低风险物质类别。具体作何选择，要进行详细的分析。

2.1 现状

虽然低风险类物质具有优势，但目前没有直接途径进行最初申请。低风险物质要经过植物、动物、食品和饲料委员会(PAFF)投票，由欧盟当局批准。相比之下，在直接申请为基础物质时，无需批准，但要公布。应当指出的是，源于植物或动物的物质并不能自动被认定为低风险或基础物质。

2.2 申请程序

Sanco Guideline 10363/2012 rev.9 (DGSanté2014a)介绍了基础物质申请[Basic Substance Application (BSA)]文件的生成程序和顺序。之后法国农业生物技术研究所(ITAB)详细介绍了BSA撰写步骤、内容和问题。要注意的是，食品法规监管下的产品是固有的基础物质，因此第5节中对人类健康的考察较为简单，花费时间也较少。已有文献介绍，低风险物质遵循法规EC No. 1107/2009规定的常规活性物质评审流程。第22(3)款和附件II.5为其标准，但将根据未来低风险标准指导文件而改进(例如目前正在为基础物质开发的标准)。

2.3 申请成本

2.3.1 费用

评估费用由国家评估机构收取，但在某些成员国针对生物防治剂类植物保护产品可有所减免。总费用可能达200~500万欧元，不同成员国费用不同，而基础物质的评估是免费的。

2.3.2 额外费用

虽然基础物质的评估费用为零，但申请人需花费大量时间来获得电子格式的文献资料用于评估。此外，证明物质有效性的田间试验是必需的；可能还需要额外的生态毒理学研究(例如土壤渗漏或蜜蜂试验)。这些费用对于这2类物质是完全相同的。

2.4 申请卷宗

虽然目前低风险物质的申请完全是按照活性物质申请进行，但在某些成员国可能会根据物质的性质(如天然存在的物质、微生物、信息素)而减免某些部分。相比之下，BSA卷宗内容明显比常规植物保护活性物质登记所要求的强制性信息容易得多。

2.4.1 文献研究

如前所述，对于常规活性物质的申请，必须有科学同行评审公开文献评估 [法规(EC) No. 1107/2009的第8(5)款]，因此，基本物质的评估也要求文献数据。与离体试验相比，通过文献评估毒理将需要大量文献。因此，用这种方法来评价食品显然更容易。低风险的潜在活性物质需要一份完整的卷宗，但地区主审国(ZRMS)可能会给予费用减免。

2.4.2 预期或确切的功效

虽然低风险物质是公认有效的常规活性物质，但基础物质的“效用”可以通过有效性或用Abbott效力(例如糖)的常规药效试验来证实。事实上，大多数被批准的基础物质(醋、糖、壳聚糖、氢氧化钙、碳酸氢钠等)都具有无可争议的效果。

2.5 时间表

2.5.1 卷宗建立

可依照欧盟相应的指导文件进行活性物质卷宗的提交。与长度相对适中的BSA卷宗(例如30~100页)相比，潜在低风险物质的卷宗较长。因此，对于基础物质，特别是固有的基础物质相关的特性和毒性学数据要求较少。ITAB认为，准备一份BSA卷宗的时间大概为2~3个月，而提交一份完整的活性物质卷宗可能需要数年时间。

2.5.2 毒理学和生态毒理学问题

还应该考虑毒理学和生态毒理学问题以及环境归宿。为达到低风险状态而修改微生物标准需要考虑这些问题。此外，可能需要考虑天然产物的环境背景。但天然分子或植物提取物不会自动被认定为无风险物质，因为即使是食品或动物源物质也可能有负面的环境归宿(例如在小溪和河流中的牛尿)。

2.5.3 受理

目前基础物质还没有确切的受理周期，但在可能获得批准之前，这个时间可能会越来越长。然而，在常规活性物质申请中也有类似的延迟，包括生物防治剂(BCA)。

2.6 评估

对BSA，在受理后至少需要12个月进行评估，而对于低风险物质的常规PPP卷宗(包含所有内容)，完成区域评估过程需要数年时间。

2.7 批准

在投票批准申请之前，会向申请人提供一份草案以纠正错误。这2类物质的批准均由PAFF委员会负责，所有28个成员国的代表都参与投票。

2.7.1 获批后的有效期

低风险物质获得批准后有效期为15年，而常规PPP活性物质为10年。虽然对基础物质获批后的有效期没有限制，但可能需要随时面临欧盟的审查。

2.7.2 批准区域

基础物质获批后适用于整个欧盟地区，而低风险物质的登记授权范围最多为一个区域(南、中、北)，最少为一个国家。

2.8 市场授权和数据保护

制剂产品的市场授权可能保护批准的活性物质，但并不是在所有的情况下都如此。对已批准的活性物质，竞争对手也可以通过提供所要求的数据以申请平行市场授权。另一方面，“基础物质”的简易登记(light registration)不能保护申请人避免竞争对手出售同样的基础物质(相同的技术标准)。物质的专利生产都适用于这2种情况，而在提交申请时，根据植物保护产品法规第63款BSA卷宗的数据可能得到保护。根据PPP法规第28款，在农场使用基础物质不需要市场授权，根据第23款(第1部分之d点)同样的基础物质不被作为植物保护产品投放市场(EC 2009b)。因此，在欧盟，基础物质的市场地位明确。对食品来说也是如此，可用于植物保护但不能以PPP出售，而如植物提取物等其他基础物质，在一些欧盟成员国能以PPP出售。

低风险的植物保护产品(源自获得批准的低风险活性物质)的市场授权对申请者数据给予保护。市场授权过程只需要120 d。

2.9 最大残留量(MRL)

任何活性物质的最大残留限量(MRLs)并不取决于申请人的选择，而是由欧盟设定，并由PAFF委员会投票表决。目前，根据欧盟法规(EC) No. 1107/2009，农药残留分析是一个重要问题。低风险物质通常具有特殊的和/或非常特别的理化性质/特征，使其分析难度加大(例如微生物)。因此，这一并不总被认真考虑的重要问题可能成为在低风险和基础物质类别间进行选择的标准之一。到目前为止，所有被批准的基础物质都没有设定MRLs。因此，有关“批准的基础物质”的所有农药残留决策，在获得批准后的几个月内会被加入到法规(EC) No. 396/2005 (无MRL)的附件IV中。类似的情况也在第一个已经获得批准的低风险物质的中得到体现，详见该指导文件的同一附件IV，但对于随后的其他低风险物质而言，情况可能并非如此。因此，此重要标准不是在低风险物质和基础物质类别间进行选择的标准。然而，物质不需要MRLs的特性被认为是一种很好的迹象，表明该物质适宜作为一种基础物质。

2.10 转入有机农业植物保护附件

2.10.1 直接转入

作为基础物质的植物或动物来源的食品，有资格直接转移到有机法规附件II。对于低风险的物质来说，大多数(11个中的8个)是微生物，被允许用于有机农业中。

2.10.2 转入有机法规中

如果根据最新的规定不能自动转移，则可以通过向与欧盟农业部相关的国家有机农业主管部门提交相应的申请加入有机法规附件II。在常规农药监管下，物质被投票和批准为“基础物质”后，如果涉及天然化合物，申请人也许想申请将此“基础物质”转移到有机农业生产中。为了进入有机生产领域，需要有机生产的技术咨询专家小组(EGTOP)进行评估。随后该物质能否加入则需要由DGAgri的有机生产监管委员会(RCOP)通过QMV程序投票表决。近期，有文章介绍了基础物质用于有机农业法规的最新情况。除微生物以外的天然来源(动物、矿物、植物)的低风险物质被授权应用于有机生产(如磷酸铁)，或是将其(例如COS-OGA和cerevisane)提交加入欧盟有机生产和有机产品法规附件II。

3 基础和低风险的批准途径之间的选择策略

生物农药防治剂的常规申请和批准是按照RCE No. 1107/2009第13款进行。然而，在期望减少农药影响，对不同作用方式活性物质和低毒产品的需求下，预期更小分子和常规产品在植物保护中的使用会增加。这些期望以及当前农药减量使用的压力，会鼓励开发使用更多的预防性作物保护产品，而不是治疗性产品。因此，预计轻化合物(light compounds)会有所发展。

3.1 物质的分析

拥有一个有效的生物合理性作物保护物质后，最重要问题是这种物质的可获得性。如果任何人都能轻松地接触到这种物质，通常把其选择为基础物质较好。目前，已经有了大量的例子，特别是食品或食品添加剂产品。一些已申请或被批准的基础物质是众所周知的食品，如蔗糖、果糖、乳清或卵磷脂。另一些可以通过化学合成或植物提取(如水杨酸和柳树皮，或醋和醋酸)来生产。相比之下，微生物在生产和操作技术上具有挑战性，虽然面包酵母可能是一个很好的候选基础物质，但目前还没有被申请为基础物质。轻化学信息素有资格被认为是基础物质，但较复杂的物质可能需要较复杂的评价，即使它们用于熏蒸，在最终农产品中不会残留。

3.2 合格标准

虽然基础物质和低风险物质标准和限制相似或相同，但有些方面非常重要，表1进行了详细描述，且低风险物质具有更明确独有的标准。显然，如果一个基础物质具有第二列中一项不可接受的特性，那么它的申请被受理的可能性以及被批准的可能性都较低，但可能也会有一些例外。例如相当于5%~10%乙酸水溶液的醋被批准为基础物质，但是它具有明显的腐蚀性，而作为食品，此标准不被考虑。磷酸氢二铵作为肥料在土壤中的持效期很长，但这种物质被作为诱捕剂，而不是喷雾用于作物生产。在申请为植物保护产品时，需考虑这一情况。

表1 基础和低风险物质的合格标准

3.3 限制标准的发展

3.3.1低风险物质

欧盟委员会于2017年3月批准了欧盟对低风险活性物质的筛选标准(cut-off criteria)的最新修订(法规EC No.1107/2009的附件II第5点)。这些修改是继法规652/2014和删除第76款之后，植物保护产品的第2次重大变化。

与最初标准相比，此次调整为两个不同类别设置了标准：微生物和除微生物以外的活性物质。对于化学物质，保留了原标准(表1)。对于微生物类物质，增加了1项新标准，即对人类或动物抗生素的抗性。对于除微生物以外的活性物质，主要区分为天然存在的和人工合成的活性物质2种。天然存在的包括动物、矿物或植物来源的，或者由天然源释放出来的信息素或信息化合物等。

3.3.2基础物质

基础物质获得批准之后，可以额外申请应用拓宽。应用拓宽申请可以直接由PAFF委员会进行投票决定是否批准，还有可能送交至EFSA进行评估以获得新的结果，尤其是当产品的配方或浓度改变时。当应用拓宽被批准后，欧盟农药数据库将发布更新的审查报告(RR)。

4 结 论

新的植物保护产品法规除了适用于常规的植物保护产品外，还包含2类新的“物质”。目前已有8个低风险类别物质获得批准。对于基础物质类别，在第一个试点项目之后，批准程序已经全面运作，批准的数量(目前有16个)也在增加。这表明随着社会需求的改变，政策也能够进行有效地变化，包括农药监管。此外，此新类别标准可能会推动生物防治剂、非杀生剂产品或植物强壮剂在田间的快速应用。

表2 低风险物质新的筛选(cut-off)标准

虽然某些种类的生物防治剂由于分子/物质的复杂性难以设想为基础物质，但申请人可以根据物质的大小和特性以这两类物质进行申请。对于这些生物合理性农药，中小企业以基础物质来申请比常规活性物质申请更容易、费用更低，但受保护的程度较低或不受保护。由于申请人只能在提交申请时决定申请基础物质类别，所以较难选择。事实上，由于目前直接申请为低风险物质不太可能，且低风险状态不能由申请人确定，ITAB只建议根据物质的特性考虑2种申请途径。这种选择也可能是在对已经批准的低风险和基础物质进行分析得到的结论。基础物质的候选名单可能也有所帮助。事实上，ITAB认为2种新近首次被批准的低风险物质也可能已经被批准为基础物质。因为没有MRL，这2种物质符合基础物质的技术和监管标准。它们作为激活剂或系统抗性诱导剂为非杀生剂类。第3个物质，铁磷酸盐具有可作为基本物质的特性。然而，它们并没有被作为“GRAS”(generally recognize as safe)，但被接受作为饲料添加剂。

最终的选择还可能取决于中小企业潜在的资金投入和物质在植物保护领域之外的可获得性。对于很容易获得的物质，市场授权可能无用且可规避。然而，一些申请者，如某个成员国或第三方(非政府组织、协会)没有这样的选择，应为某些活性物质的常规申请对他们来说不易通过。到目前为止，中小企业主要选择活性物质申请，因为在其申请提交日有关基础物质申请法规还没有开始实施。

最后，这2个类别物质在未来几年无疑将会增加。

4.1基础物质

事实上，已经有2家中小型企业依照基础物质的途径申请了壳聚糖盐酸盐和黏土炭且获准。这可能是对近期其他中小企业申请者是一个很好信号。事实上，许多基础物质申请目前正在评估或正在准备之中。

在许多基础物质获得批准的同时，也有相当一部分的申请没有成功。这些被拒绝的物质可能是未来低风险物质申请的一个来源。

4.2低风险物质

纵观目前被批准的活性物质的概况，可预知在不久的将来，许多物质可能会被授予低风险类别。还可能会列出上百个潜在的候选物在未来申请程时考虑作为低风险物质。

杨田甜，女，硕士，主要从事农药境外登记工作。E-mail: yangttsmile@hotmail.com。

2018-03-16。

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2018.02.09

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