不同光敏剂型的光动力疗法治疗尖锐湿疣临床疗效分析

尹 涛

尖锐湿疣（condyloma accuminatum，CA）是由人乳头瘤病毒（HPV）感染引起的一种性传播疾病，患者主要为性活跃期成人，近年来其发病率在国内持续增高[1]。治疗CA的传统治疗方法包括局部外用药物、激光治疗、冷冻治疗、微波治疗及手术治疗等[2-4]，传统治疗方法难以清除HPV亚临床感染，是导致复发的重要原因。光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）是一种药械联用治疗方法，分为预先给药和选择性照射两个治疗步骤[5]。临床上主要使用第2代光敏剂5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，ALA），其能选择性地富集于增生明显、代谢活跃、病毒载量高的组织，包含病灶组织和潜伏的HPV 感染组织。因此PDT治疗尖锐湿疣具有选择性强，复发率低等优点，治疗效果优于传统治疗方式，近年来被广泛应用于医学研究和临床治疗[6,7]。然而，在使用5-ALA进行治疗时其载体生物利用率有限而影响临床疗效。目前临床上主要采用的5-ALA载体类型有3种：水溶剂、基质霜溶剂、温敏凝胶，各有优缺点。注射用水作为载体敷药时配药浓度容易把握但药物易流失；基质霜作为载体敷药虽然容易固定，但是药物配置的浓度不易把握，其疗效往往与临床医生的使用经验有直接关系；温敏凝胶，物理性质随着环境温度的变化由液体形成凝胶体，兼顾了注射用水以及基质霜的一些优点，因此近年来作为载体被使用的越来越多。笔者使用不同光敏剂型对120例尖锐湿疣患者进行PDT治疗，现将治疗结果报告如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料与分组

2014年8月—2016年8月本院皮肤病性病门诊诊治CA男患者120例，年龄17～63岁。醋酸白试验均为阳性，皮损位于冠状沟、包皮、龟头处，柔软增生物，形态为乳头样、菜花样、鸡冠样，疣体直径2～6 mm，皮损累及部位1～3处，无其他明显不适。将120例尖锐湿疣患者采用随机数字法分成3组：水溶剂组、霜剂组、凝胶组，每组各40例；水溶剂组平均年龄为26.4岁，平均病程2.3个月，平均皮损数量为7个；霜剂组平均年龄31.2岁，平均病程1.7个月，平均皮损数量为9个；凝胶组，平均年龄33.6岁，平均病程2.5个月，平均皮损数量为7个。3 组患者的年龄、病程、皮损位置、数目和大小差异无统计学意义（P＞0.05）。患者均初次确诊为CA ，所有患者均未接受过任何治疗，自愿接受疗程为3次的PDT照射治疗。排除标准：对5-ALA 过敏者；并发其他性传播疾病者；4周内曾接受其他局部治疗者，包括冷冻、激光或者外用药物；既往有糖尿病、红斑狼疮等自身免疫性疾病；免疫功能明显低下的肿瘤患者；有严重心、肺、肝、肾等器官功能不全患者均不纳入本次研究，治疗结束后要求患者30 d、60 d、90 d、120 d复诊，对于部分不方便复诊的患者采用电话随访。

1.2 方法

1.2.1 材料 光敏剂：5- ALA（上海复旦张江生物医药有限公司）。光敏剂载体：温敏凝胶（上海复旦张江生物医药有限公司赠予）；灭菌用水为常规医用注射用水；基质霜为科室配制。

1.2.2 治疗方法 ①凝胶组: 患者排尿后消毒皮损部位，用无菌注射器抽取0.5 ml温敏凝胶，注入一支5- ALA散中（每支182 mg），充分溶解后配制成浓度为20% 的液态凝胶，在避光环境下将配制好的凝胶均匀涂抹在皮损及其周围1.0 cm以内的皮肤及黏膜上，3 min后用黑色塑料薄膜包裹，3 h后用XD-635AB 型光动力治疗仪垂直照射，波长为635±3 nm、输出功率150～300 mW，连续可调，光斑直径2.0 cm，每一部位照射20 min，照射过程中疼痛明显者适当调节输出功率，同时延长照射时间。每7 天治疗1 次，连续治疗3次。②霜剂组: 用无菌注射器抽0.5 ml基质霜，注入5-氨基酮戊酸散中，充分溶解后配制成20% 浓度的基质霜，其他治疗方法同凝胶组。③水剂组：用无菌注射器抽取0.5 ml的注射用水，注入5-ALA散中，充分溶解并配制成20%浓度的水溶液，其他治疗方法同凝胶组。

1.2.3 判定标准 完全缓解：皮损完全消退，恢复正常黏膜；部分缓解：皮损缩小≥50%；无反应：皮损缩小＜50%或皮损无明显变化。复发：治疗结束后3个月无非婚性交，在原治疗部位或其周围2 cm范围内出现新生疣体。复发率=（治疗后4个月内复发的患者数/经治疗后完全缓解的患者数）×100%。

1.3 统计学方法

采用SPSS 12.0 软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

治疗过程中患者局部均有轻度灼烧感，可耐受。治疗后1～7 d照射部位周围组织出现轻度至中度疼痛及水肿，对症处理，绝大多数患者7 d内症状消失，治疗后患者均无感染及瘢痕形成。

2.2 临床疗效

120例患者中水溶剂组及霜剂组各有3例失访，每组坚持完成1个疗程的有效观察患者均为37例；凝胶组失访2例，坚持完成1个疗程的有效观察患者38例。治疗详情如表1所示，凝胶组的完全缓解率高于水溶剂组和霜剂组，差异有统计学意义（P＜0.05），凝胶组患者治疗前后临床表现见图1。治疗后随访4个月，有部分患者复发，凝胶组复发率显著小于水溶剂组和霜剂组（P＜0.05）；水溶剂组和霜剂组完全缓解率和复发率虽有差异，但无统计学意义（P＞0.05）。复发最多见于治疗后2个月内，2个月以后复发患者逐渐减少。复发部位多位于原皮损的临近部位，疣体累及部位＞2处的患者复发率较高，疣体累及部位＜2处或单个损害的患者复发率很低。对于部分缓解患者，待水肿消退后予以激光治疗后再辅以局部用药处理。

表1 3组患者治疗及复发结果比较 [例(%)]

2.3 不良反应

治疗后水肿和疼痛是光动力治疗最常见的不良反应，多数患者治疗后会有轻度至中度疼痛及水肿，一般可耐受。3组患者均有不同程度的疼痛反应，水溶剂组及凝胶组治疗后各发生水肿11例（29.7%、28.9%），霜剂组水肿13例（35.1%），水肿患者使用含庆大霉素的生理盐水浸泡，30 min/d，3 d后水肿消退。其他常见不良反应包括疼痛、色素沉着、糜烂等，均在治疗1个月后自行消退，所有患者均未发生全身不良反应。

图1 温敏凝胶组尖锐湿疣患者治疗前后临床表现

3 讨论

光动力疗法是利用光动力反应进行疾病诊断和治疗的一种新技术，在上世纪末被引入我国，近年来被广泛应用于医学研究和临床治疗。光敏剂是能促使光与组织发生作用的媒介，其本身只起能量转化的作用。Photofrin作为第一代光敏剂的代表，被广泛应用于各类皮肤病的治疗，但其不足之处是对病变组织选择性很低，有较长时间的光照射会产生皮肤光毒性。5-ALA 常被称为第2代光敏剂，具有在皮肤和黏膜吸收转化快，选择性的富集于病变组织，对正常组织损伤较少等优势。但是在局部用药技术发展相对滞后，限制了5-ALA 生物利用率。而且由于5-ALA稳定性差，皮肤渗透性较低，很难达到皮肤组织的靶部位，从而限制了它的治疗效果。因此研究敷药载体及局部用药技术对于提高5-ALA 生物利用率，从而发挥其优越的治疗效果提供了有力保障。

近年来，国内关于ALA-PDT 治疗尖锐湿疣的报道很多，但是关于光敏剂型进行研究报道较少，温敏凝胶又被称为温度敏感型凝胶，其性状随环境温度的改变而在液相及固相之间切换，因此可随环境温度的改变而发生膨胀收缩的特点，作为药物控释的良好载体是近年来研究热点。本文研究显示以温敏凝胶作为敷药载体的PDT 治疗CA的效果优于水溶剂或霜剂，且复发率低，其原因可能是因为温敏凝胶配置浓度准确，针对性强，其药物在患者组织皮肤处的分散、吸收效果好于水溶剂或霜剂载体，并在一定时间内维持药物浓度。另外其给药方便、容易固定、不易流失等多方面因素也是它的优越性所在。正因为温敏凝胶的这些特性，使得以温敏凝胶为光敏剂载体的应用越来越广泛。有报道称PDT联合外用药物或者通过适当扩大给药范围，可治疗皮损周围难以识别的亚临床感染和潜伏感染区域，进而降低复发率[9]。笔者所在科室正在积累第一手临床资料进行对比研究分析，随着新型光敏药物的研发以及光动力学治疗研究的深入，光动力疗法将为CA的治疗提供更广阔的前景。

【参 考 文 献】

[1]朱伟, 曹萍. 尖锐湿疣的研究进展 [J]. 皮肤病与性病, 2014,36(6):47-49.

[2]葛红芬, 臧运书, 汤占利, 等. 5-氨基酮戊酸-光动力疗法治疗尖锐湿疣疗效分析 [J]. 中华实用诊断与治疗杂志, 2011, 25(1):96-98.

[3]李晓川. CO2激光治疗女性外阴尖锐湿疣的研究进展 [J]. 现代妇产科进展, 2011, 20(10):826-827.

[4]林树洪, 陈向齐. 局部用药治疗尖锐湿疣的研究进展 [J]. 医学综述,2015, 21(15):2760-2762.

[5]贾鑫璇, 陈金. 光动力疗法原理及其治疗尖锐湿疣的研究进展 [J].实用医院临床杂志, 2013, 10(3):182-185.

[6]李黎波, 李文敏, 项蕾红,等. 光动力疗法在中国的应用与临床研究[J]. 中国激光医学杂志, 2012, 21(5):278-307.

[7]李蕾, 邹先彪, 张云杰, 等. 光动力治疗前后宫颈尖锐湿疣皮损Toll样受体7和9及α干扰素和干扰素调节因子7的表达 [J]. 实用皮肤病学杂志, 2014, 7(5):330-333.

[8]马国安, 王宝娟, 丁红炜. 光动力联合疗法在尖锐湿疣治疗中的应用[J]. 中国艾滋病性病, 2014, 20(2):105-108.