595nm脉冲染料激光治疗鲜红斑痣440例回顾性分析

孙丽华，刘丽红，李万水，杨蓉娅

PWS（nevus flammeus）又称葡萄酒色斑（port wine stains，PWS），是一种发生在真皮浅层的先天性毛细血管扩张畸形，出生时呈粉红色斑片。未经治疗的皮损，通常随着年龄的增长，颜色逐渐加深，呈鲜红色或紫红色，皮损渐增厚形成斑块状、结节状或出现化脓性肉芽肿[1]。脉冲染料激光（pulsed dye laser，PDL）是治疗PWS的最常用的激光器，一直被认为是治疗PWS的金标准。现将我科2011年1月—2016年12月采用595 nm脉冲染料激光治疗PWS440例资料总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

440例确诊PWS患者，皮损主要分布于额部、颞部、眼周、颊部、唇周、颈部、躯干、四肢等部位。男171例，女269例，男女比例0.64:1；年龄2个月～60岁，病程2个月～60年，按年龄分为4组：0～3岁（婴幼儿）64例；4～10岁（学龄前及学龄期）71例；11～20岁（青春期）124例；20岁以上（成人）181例。按皮损类型分为3组[2]：粉红型201例，紫红型169例，增厚型70例。＜1 cm2者40例；1～5 cm2者126例；6～20 cm2者155例；21～50 cm2者78例；＞50 cm2者41例。

1.2 治疗方法

激光仪器为美国Candela公司生产的Vbeam脉冲染料激光，波长595 nm，脉宽0.45～10 ms，能量密度7.5～12 J/cm2，光斑大小7 mm，频率1 Hz。DCD（dynamic colling device）动态冷却：发射时间20 ms，间隔10 ms。治疗前清洗局部，拍摄照片，可局部外敷复方利多卡因乳膏；治疗中根据患者年龄、肤色、皮损部位及皮损类型调整激光治疗参数，治疗终点为浅灰色或灰褐色；治疗后立即予冰袋冷敷至少30 min；两次治疗间隔时间4～6周。

1.3 疗效判定

根据治疗前后拍摄的皮损照片进行对比评价[3]：痊愈为皮损消退＞90%；显效为皮损消退61%～90%；有效为皮损消退31%～60%；无效为皮损消退≤30%。总有效率=（痊愈+显效+有效例数）/总例数×100%。

1.4 统计学方法

应用SPSS21软件分析数据，组间的总体比较采用Kruskal-WallisH检验（非参数检验），组间的两两比较采用Ridit分析。检验显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 临床疗效

595 nm PDL治疗PWS总有效率为83.41%，其中痊愈病例70例，占15.91%。无效病例73例，占16.59%（表1）。

表1 PDL治疗PWS的总体疗效 （例）

2.2 患者年龄与疗效

PDL治疗不同年龄组PWS疗效组间比较差异有显著性（χ2=15.723，P=0.001）。采用Ridit分析后，0～3岁组与11～20岁组有显著性差异（P=0.031）；0～3岁组与＞20岁组有显著性差异（P=0.012）；4～10岁组与＞20岁组有显著性差异（P=0.029）。年龄越小，疗效越好（表2）。

表2 PDL治疗不同年龄PWS疗效分析比较 [例（%）]

2.3 皮损面积与疗效

PDL治疗不同面积PWS疗效组间比较有明显差异性（χ2=47.623，P＜0.001）。采用Ridit分析后，≤1 cm2组与6～20 cm2组有显著性差异（P=0.001）；≤1 cm2组与21～50 cm2组有显著性差异（P＜0.001）；≤1 cm2组与＞50 cm2组有显著性差异（P＜ 0.001）；1～ 5 cm2组与21～ 50 cm2组有显著性差异（P＜0.001）；1～5 cm2组与＞50 cm2组有显著性差异（P＜0.001）；6～20 cm2组与＞50 cm2组有显著性差异（P=0.005）。随着患者皮损面积的逐渐增大，痊愈率逐渐降低，无效率逐渐增加（表3）。

表3 PDL治疗不同面积皮损PWS疗效比较 [例（%）]

2.4 皮损类型与疗效

PDL治疗不同类型PWS疗效有显著性差异（χ2=28.483，P＜0.001），采用Ridit分析后，粉红组与紫红组有显著性差异（P＜0.001）；粉红组与增厚组有显著性差异（P＜0.001）。疗效：粉红型＞紫红型＞增厚型（表4，图1，2）。

表4 PDL治疗不同类型皮损PWS疗效比较 [例（%）]

2.5 治疗次数与疗效

将治疗次数按1～3次，4～6次及≥7次分成3个组别，分别比较疗效差异。结果显示治疗次数与疗效之间有显著性差异（χ2=9.009，P=0.011）。1～3次组与≥7次组有显著性差异（P=0.014）（表5）。

表5 不同治疗次数疗效比较 [例（%）]

2.6 不良反应

PDL治疗后会出现不同程度的红肿、紫癜，极少部分患者出现水疱，治疗后1～2周均可自行消退。440例患者中，45例出现远期不良反应，包括萎缩性瘢痕4例，发生率为0.91%，其中3例为儿童；色素减退14例，发生率为3.18%，儿童多见；色素沉着27例，发生率为6.14%，成人多见；未发生溃疡及增生性瘢痕等严重不良反应。

3 讨论

PWS表现为先天性粉红色至紫红色斑疹，发病率为0.3%～0.5%，无性别倾向，遗传模式通常散发。最常见的发病部位是头颈部，躯干和四肢也经常受累。在PWS病变中发现了编码鸟嘌呤核苷酸结合蛋白G-α-q亚 基 的GNAQ基 因（c.548G→ A，p.R183Q）中的体细胞激活突变，这可能导致细胞外信号调节激酶（extracellular signalregulated kinose，ERK）、c-Jun氨基末端激酶和P70核糖体S6激酶的激活[4,5]。血管生成信号传导的失调是PWS的病理学基础[6]。与血管肿瘤不同，PWS不出现增生，而随时间表现出慢性进行性血管扩张。尽早对PWS进行激光治疗可降低后期不必要的并发症或疾病发生，包括皮肤增生肥厚、正常组织结构的破坏、化脓性肉芽肿和心理疾患。

PWS治疗的目标血管是真皮乳头层和网状层中扩张的毛细血管和毛细血管后静脉，血红蛋白对光的强吸收峰在400～600 nm处，PDL发射波长为595 nm激光，正好可被病灶中血红蛋白选择性地吸收产生热量，红细胞凝固和聚集，最终间接导致内皮细胞坏死。同时Vbeam具有动态冷却装置，在激光发射前将冷冻剂喷洒于皮损处，保护了表皮，并减轻治疗中的疼痛与不良反应。

笔者采用595 nm PDL治疗440例PWS患者，总有效率是83.41%。通过对临床资料的统计分析显示，影响疗效的主要因素有：①患者年龄：婴幼儿、学龄前及学龄期儿童疗效显著优于成年人，随着年龄增长，皮损的消退率逐步下降。分析原因是由于随着年龄的增长，皮损的颜色逐渐加深，面积逐渐增大，且皮损逐渐出现增厚、结节，激光不能有效地穿透皮损，从而影响了疗效。②皮损面积：通过对不同皮损面积的疗效比较发现，面积＜20 cm2的PWS疗效与面积＞50 cm2的PWS疗效有统计学差异，随着面积逐渐增大，获得痊愈率的比例逐步降低。与国外报道结果类似[7]。经过5次PDL治疗后，面积＜20 cm2的PWS比面积＞40 cm2的PWS治疗反应好（皮损消退率分别是67%和23%）。③皮损类型：根据皮损颜色和是否伴有增厚，分为粉红型、紫红型和增厚型3类皮损进行疗效分析，结果发现，粉红型疗效显著优于紫红型和增厚型，增厚型PWS疗效最差。增厚型PWS扩张的血管直径较大、位置较深，激光治疗穿透的深度有限，因此临床效果较差。组织病理学研究发现直径＞150 μm的血管对PDL治疗反应差，推测血管产热不充分是治疗反应差的另一相关因素[8]。而粉红型PWS扩张血管直径相对较小，位置也较浅，所以粉红型PWS获得痊愈率的比率最高。④治疗次数：治疗次数对疗效有显著影响，1～3次组疗效显著优于≥7次组，分析原因是临床上治疗次数≥7次的患者多为皮损面积大，皮损类型为紫红型或增厚型，所以，虽然经过多次治疗，但获得的痊愈率仍很低，少部分患者皮损可无明显改善。

图1 粉红型PWS患者治疗前后临床表现

图2 增厚型PWS患者治疗前后临床表现

PDL治疗PWS最常见的不良反应是色素性改变，其中色素减退发生率是3.18%，色素沉着发生率是6.14%。深肤色患者更易发生色素性改变，因为表皮中的黑素颗粒对595 nm的激光具有相似的吸收系数，治疗时会竞争性吸收光子而导致色素代谢紊乱。炎症性色素沉着与治疗后血管发生炎症反应及激光能量过大对皮肤组织造成的热损伤有关。但绝大部分出现色素沉着或色素减退的患者在半年后，可逐渐恢复正常肤色。本研究中，有4例患者出现瘢痕，发生率是0.91%，均为萎缩性瘢痕，其中3例为婴幼儿患者，考虑与治疗的能量密度过高有关，婴幼儿的皮肤更容易发生水疱、破溃。因此，第1次进行PDL治疗时，尤其是婴幼儿患者，尽量选择小面积皮损进行光斑试验，选择合适的治疗参数再对全部皮损进行治疗，能有效地降低不良反应的发生率。

虽然PDL是PWS激光治疗的金标准，但报道中仍有20%～30%的PWS出现治疗抵抗。Savas等[7]总结了PDL抵抗型PWS具有以下特点：年龄＞1岁，皮损面积＞40 cm2，皮损位于面中部，皮损出现肥厚或有结节，血管深度＞400 μm，血管直径＞150 μm或＜20 μm，治疗次数＞5次。本研究中，PDL治疗无效的患者共73例，其中年龄＞20岁患者40例，占54.79%，紫红型和增厚型患者共53例，占72.6%，面积＞20 cm2患者44例，占60.27%，符合文献报道PDL抵抗型PWS病例特点。因此，临床上需要选择替代的激光来治疗抵抗型或增厚型PWS，以增加皮损的清除率。Rikihisa等[9]提出PDL联合人造血细胞，即血红蛋白微囊作为染料激光治疗的光敏剂，有助于提高PDL治疗PWS的疗效。也报道使用抗血管生成药物、光动力疗法、激光治疗同时辅助靶向扩张毛细血管，以及激光治疗后限制血运重建等方法的应用可进一步提高PWS的治疗效果[10-12]。

【参 考 文 献】

[1]Brightman LA, Geronemus RG, Reddy KK. Laser treatment of portwine stains [J]. Clin Cosmet Investig Dermatol, 2015, 12(8):27-33.

[2]张歌, 杨建中, 陶宇, 等. 595nm脉冲染料激光治疗PWS2978例 [J].实用医药杂志, 2012, 29(11):1004-1005.

[3]李敏, 张守民, 李彦, 等. 595nm脉冲染料激光治疗PWS1560例临床研究 [J]. 中华皮肤科杂志, 2012, 45(3):201-202.

[4]Shirley MD, Tang H, Gallione CJ, et al.Sturge-Weber syndrome and port-wine stains caused by somatic mutation in GNAQ [J]. N Engl J Med, 2013, 368(21):1971-1979.

[5]Tan W, Chernova M, Gao L, et al. Sustained activation of c-Jun N-terminal and extracellular signal-regulated kinases in port-wine stain blood vessels [J]. J Am Acad Dermatol, 2014, 71(5):964-968.

[6]Laquer VT, Hevezi PA, Albrecht H, et al. Microarray analysis of port wine stains before and after pulsed dye lasertreatment [J]. Lasers Surg Med, 2013, 45(2):67-75.

[7]Savas JA, Ledon JA, Franca K, et al. Pulsed dye laser-resistant portwine stains:mechanisms of resistance and implicationsfor treatment[J]. Br J Dermatol, 2013, 168(5):941-953.

[8]Selim MM, Kelly KM, Nelson JS, et al. Confocal microscopy study of nerves and blood vessels in untreated and treated port wine stains:preliminary observations [J]. Dermatol Surg, 2004, 30(6):892-897.

[9]Rikihisa N, Watanabe S, Saito Y, et al. Artificial red blood cells as potential photosensitizers in dye laser treatment against Port-Wine stains [J]. J Funct Biomater, 2017, 8(2):E14.

[10]Marqués L, Núñez-Córdoba JM, Aguado L, et al. Topical rapamycin combined with pulsed dye laser in the treatment of capillary vascular malformations in Sturge–Weber syndrome:phase II, randomized,double-blind, intraindividual placebo-controlled clinical trial [J]. J Am Acad Dermatol, 2015, 72(1):151-158.

[11]Griffin TD Jr, Foshee JP, Finney R, et al. Port wine stain treated with a combination of pulsed dye laser and topical rapamycin ointment [J].Lasers Surg Med, 2016, 48(2):193-196.

[12]Zhao Y, Tu P, Zhou G, et al. Hemoporfin photodynamic therapy for Port-Wine stain: a randomized controlled trial [J]. PLoS One, 2016,11(5):e0156219.