Ki67在乳腺癌中的表达水平及其对新辅助化疗患者预后的评估价值

邓李蓉 高元喜 邓艳芳

乳腺癌患者的综合治疗将新辅助化疗纳入其中并占有重要地位，除了可以让乳腺癌降期外，还是良好的体内药敏试验，有助于提高保乳率与手术成功率，特别是具有适应证的患者从新辅助化疗获益得到一致认同[1]。现阶段对于新辅助化疗评估的生物学指标尚无统一标准，而临床上对于新辅助化疗的预测评估价值也备受关注。增殖细胞核抗原Ki67是1种和细胞周期密切相关的蛋白质，有文献指出其指标变化能有效地预测乳腺癌的复发及转移情况[2]。本次研究结合国内外相关文献，并对5年内到我院行乳腺癌新辅助化疗的120例患者进行了回顾性分析，包括患者的临床病理指标、Ki67的表达对预后的评估价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

调取5年内到我院行乳腺癌新辅助化疗的120例患者的临床资料，并对其进行回顾性分析。患者年龄28～66岁，平均(46.3±4.4)岁；绝经前妇女57例，绝经后妇女63例；TNM分期：Ⅱ期45例，Ⅲ期75例；经WHO乳腺肿瘤组织学分型标准：浸润性导管癌114例，低分化腺癌3例，黏液腺癌合并小管癌3例。所有患者均经穿刺诊断为乳腺癌，且无放化疗病史。入院后患者行常规乳腺、胸部影像学检查，肝肾功能检查，生化检查，针对TNM分期晚的患者行全身骨扫描检查以排除发生骨转移的可能性。本研究经本院伦理委员会批准，且告知患者及家属，并签署知情同意书。

1.2 新辅助化疗方法

本次使用的新辅助化疗采用的方案包括TP、CEF、TEC方案，其中TP 24例、CEF 27例、TEC 69例。TP方案：75 mg/m2多西他赛(T)+400 mg/m2卡铂(P)；CEF方案：600 mg/m2环磷酰胺(CTX)+70 mg/m2表柔比星(EPI)+500 mg/m25-氟尿嘧啶(5-FU)；TEC方案：75 mg/m2多西他赛(T)+70 mg/m2表柔比星(EPI)+600 mg/m2环磷酰胺(CTX)。持续治疗3周为1个疗程。

对比患者新辅助化疗前后的Ki-67表达情况，若化疗后相比化疗前指标降低则纳入降低组，若化疗后相比化疗前指标升高或无变化则纳入未降低组。

1.3 Ki-67判定标准

根据美国2007年的ASCO/CAP评分系统对Ki67标准进行判定[3]，Ki67属于核表达，其阳性标志为细胞核出现棕黄色颗粒。采用视觉分级系统对Ki67的表达进行量化区分，采用百分比计算Ki-67表达的染色细胞，具体如下[4]：Ki67(-)为细胞核无棕黄色染色体出现，或染色阳性细胞数量在10%以下；Ki67(+)为染色阳性细胞数量在10%～25%；Ki67(++)为染色阳性细胞数量在25%～50%；Ki67(+++)为染色阳性细胞数量在50%以上。乳腺癌患者行分子分型时Ki67的染色阳性细胞数量若超过14%及以上则判定为阳性，若在14%以下则判定为阴性[5]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 新辅助化疗病理有效率与病理生物学因素的关系

新辅助化疗病理有效率为75.0%(90/120)。乳腺癌患者的化疗病理有效率与月经状态、病理组织学类型、雌激素受体状态无关(P>0.05)，与原发肿瘤大小、淋巴结转移情况有关(P<0.01)，见表1。

表1 新辅助化疗病理有效率与病理生物学因素的关系(例，%)

2.2 新辅助化疗前后Ki67表达的变化

新辅助化疗后患者的 Ki67阳性表达率为45.0%(54/120)，与化疗前的82.5%(99/120)相比，显著降低(χ2=36.36，P=0.00)。

2.3 新辅助化疗病理有效率和Ki67表达之间的关系

化疗前Ki67高表达组经新辅助化疗后有效率显著高于Ki67低表达组，Ki67表达化疗前后明显下降组的病理有效率明显高于轻度下降组病理有效率，见表2。

表2 新辅助化疗病理有效率和Ki67表达之间的关系(例，%)

3 讨论

随着恶性肿瘤发病率的不断升高，恶性肿瘤的治疗也从单一模式发生了转变，现阶段对于恶性肿瘤的治疗主要是综合治疗，包括局部治疗和全身治疗。既往对乳腺癌患者的治疗仅仅局限于外科手术，现阶段还加入了个体化、多样化、全面化的治疗手段，特别是化疗已经成为了主要的治疗方式，且不可取代[6]。肿瘤组织对化疗药物的耐药性和敏感性都是影响乳腺癌患者新辅助化疗疗效的重要因素，所以对患者用药过程中化疗的效果和生物学因子的相关性进行研究，并选择适宜的、有效的化疗药物，对患者的预后起着重要的作用及意义，同时还能从一定程度上判定及预测患者的预后，让患者的治疗效果最优化，是现阶段医务工作者关注的重点与热点。新辅助化疗对乳腺癌患者来说不仅能降低患者的癌症分期，同时可以将已经转移的微小病灶消除，缩小手术的范围，提高患者的保乳率、生存率及改善预后情况[7]。新辅助化疗是评价乳腺癌患者治疗效果的理想模式[8]，同时还能监控化疗药物对肿瘤细胞的敏感性。有报道指出[9]，采用新辅助化疗后患者的病理报告提示完全缓解，对患者的预后可作为一项独立的因子，同时完全缓解患者可在一定时间内获得无病生存期并延长总生存期。所以若能寻找到有效评价新辅助化疗患者预后的生物学指标，对于患者的个体方案制定及预后方向判定意义重大。

Ki67是国外学者发现的一种与细胞有丝分裂密切相关的细胞核抗原，只会在增殖细胞的细胞核内检测到该物质[10]，且没有组织学特异性，Ki67在肿瘤产生、浸润及转移时会出现明显的变化。相关研究指出[11]，Ki67不仅对DNA的合成有着重要的作用，同时还能调节细胞周期。由于Ki67的半衰期较短，表达具有时间特异性，同时只能在增殖细胞中才可检测且能全面直观地对增殖细胞的数量进行反馈，所以可作为检测细胞增殖状态的一种抗原，评价肿瘤细胞的增殖情况。Ki67对于肿瘤细胞的凋亡也有相应的价值，和多种肿瘤的发生发展及预后有关，是目前最可靠的检测指标[12]。本次研究发现，乳腺癌患者的病理缓解率与月经状态、病理组织学类型、雌激素受体状态无关(P>0.05)，与原发肿瘤大小、淋巴结转移情况有关(P<0.01)；新辅助化疗后患者的 Ki67 表达百分数(45.0%)与化疗前(82.5%)相比显著降低。在病理有效率方面，Ki67高表达组的新辅助化疗有效率明显高于Ki67低表达组(P<0.01)；Ki67表达明显下降组中病理有效率明显高于轻度下降组病理有效率(P<0.01)。与既往研究结果相一致。

综上所述，采用新辅助化疗能有效地抑制肿瘤细胞的增殖，控制并缓解患者的病情。Ki67呈高表达状态时提示患者行新辅助化疗的效果良好，临床上可将其作为判断乳腺癌患者行新辅助化疗后的生物学判定指标，同时其变化也可对患者的病情进行有效的评估。

[1] 李 莉，纳智明，王建军,等.复方斑蝥胶囊联合新辅助化疗对HER2阴性乳腺癌的疗效及其对Ki67、ER和PR表达的影响〔J〕.中国生化药物杂志，2015，19(11)：103-106.

[2] 卿时汉，黄克辉，张士宁,等.Ki67阳性乳腺癌患者新辅助化疗前后MRI动态增强曲线和DWI的改变〔J〕.肿瘤基础与临床，2013，26(4)：328-330.

[3] 李 娜，张建国.紫杉类药物在新辅助化疗疗效评估中分子指标变化中的应用研究〔J〕.齐齐哈尔医学院学报，2013，34(18)：2699-2700.

[4] 桑 蝶，王佳玉，徐兵河,等.Ki67指数预测Luminal型HER2-乳腺癌新辅助化疗疗效的临床价值〔J〕.癌症进展，2016，14(3)：251-252，255.

[5] 巩福玉，王本忠.Ki67在乳腺癌新辅助化疗中的疗效评价及预测价值〔J〕.中华内分泌外科杂志，2014，23(2)：116-119.

[6] 黄华俊，王 玲，韩 芳,等.ER、PR及Ki67在乳腺癌新辅助化疗中的意义及预后相关因素分析〔J〕.河北医药，2015，37(12)：1782-1784.

[7] 魏 娜，戴 民.乳腺癌新辅助化疗前后Ki-67变化与临床疗效的关系〔J〕.贵阳医学院学报，2014，39(6)：884-886.

[8] 李小龙，成 宏，赵晨晖,等.乳腺癌临床病理指标以及分子分型对TEC新辅助化疗病理完全缓解的预测价值〔J〕.肿瘤防治研究，2013，40(6)：599-603.

[9] 王建宇，巢 琳，孙永宏,等.新辅助化疗对乳腺癌ki67、TopoⅡα表达的影响及其临床意义〔J〕.医学临床研究，2013，30(10)：1935-1937.

[10] 吴楚成，陈 迪，陈淑如,等.三阴型乳腺癌新辅助化疗的疗效观察〔J〕.中国医药科学，2016，22(2)：159-162.

[11] 张惠灏，朱有志，吴坤琳,等.分子分型对老年乳腺癌TE新辅助化疗疗效及预后的预测价值〔J〕.中国老年学杂志，2016，36(3)：629-631.

[12] 朱坤兵，徐 灿，李晓霞,等.乳腺癌分子分型与新辅助化疗效果的关系〔J〕.中华乳腺病杂志(电子版)，2016，10(3)：166-169.