含呋喃唑酮四联方案治疗幽门螺杆菌疗效与耐药观察

吴瑞玲

幽门螺杆菌（H.pylori，HP）为多种胃肠疾病的重要病因，据报道[1]其与胃癌发生有一定关系，已被列为第一类致癌因子。随着耐药问题日益严重，HP根除治疗一线方案逐渐由二联疗法相继变为三联甚至四联疗法，但HP根除率仍未见明显提高[2]。有研究证实[2]，目前我国大中城市的HP根除率约为70%。近年有研究显示[3]，由左氧氟沙星、克拉霉素、甲硝唑组成的一线治疗方案的耐药率已达警戒线。呋喃唑酮最早由我国学者提出可用于HP根除治疗[4]，且有研究表明[5]其HP根除率高、耐药率低。我国第四次全国幽门螺杆菌感染共识[6]推荐将含呋喃唑酮的四联方案作为抗HP治疗的首选方案之一。本研究以100例消化性溃疡患者为例，观察含呋喃唑酮四联方案根除幽门螺杆菌的效果及呋喃唑酮的耐药情况，现报道如下。

1 材料与方法

1.1临床资料选择我院2013年4月～2017年3月收治的100例消化性溃疡患者，按随机数表法分为观察组与对照组，各50例。两组基线资料的差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组基线资料的比较

1.2纳入与排除标准纳入标准：①经13C-尿素呼气试验及快速尿素酶试验证实为HP阳性者；②经胃镜检查确诊为胃溃疡或十二指肠溃疡者；③既往无HP根除相关治疗者；④年龄18～70岁者；⑤经医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。排除标准：①入组前4周有过抗生素、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、铋剂等药物应用史者；②合并严重肝、肾、心、肺系统疾病者；③合并恶性肿瘤、酒精中毒者；④对治疗药物过敏者；⑤长期服用非甾体抗炎药物者；⑥妊娠或哺乳期妇女；⑦无法正确表达主诉者；⑧病情恶化或出现穿孔、梗阻者；⑨无法耐受不良反应者。

1.3方法

1.3.1 对照组 采取含呋喃唑酮三联方案治疗：阿莫西林胶囊（广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂生产，规格：0.5g×20s）1.0g/次+呋喃唑酮片（天津力生制药股份有限公司生产，规格：0.1g×100片/瓶）100mg/次+雷贝拉唑钠肠溶胶囊（丽珠集团丽珠制药厂生产，规格：10mg×7s）10mg/次，3种药物均为2次/d。连续治疗4周，结束后继续予雷贝拉唑维持治疗2周。

1.3.2 观察组 采取含呋喃唑酮的四联方案：在对照组基础上增加枸橼酸铋钾（丽珠集团丽珠制药厂生产，规格：0.3g×24s）2片/次，2次/d，餐前半小时服用。连续治疗4周，结束后继续予雷贝拉唑维持治疗2周。

1.4观察指标

1.4.1 HP根除疗效 完成治疗并停药至少4周后进行13C-尿素呼气试验阴性为根除成功。比较两组HP根除成功率。

1.4.2 疗效评价 参照《幽门螺杆菌感染处理的当代概念Maastricht Ⅲ共识报告》[7]中疗效标准：胃镜检查示溃疡消失，周围黏膜正常或有充血性改变，为显效；溃疡面积缩小50%以上，为有效；未达以上标准，为无效。胃镜总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4.3 安全性观察 记录两组治疗期间不良反应发生情况，包括头晕、恶心呕吐、便秘、胸痛、皮疹、精神神经症状等，比较两组不良反应总发生率。

1.4.4 耐药观察 两组患者治疗后进行胃镜复查时取2块胃黏膜，1块用于13C-尿素呼气试验，1块置于HP输送液中。13C-尿素呼气试验结果为阳性者（共23例）的胃黏膜进行HP培养。匀浆法将标本接种于新鲜培养基上（加抗生素添加剂），37℃下培养3d。对长出的无色透明菌落进行革兰染色、镜检、氧化酶试验、快速尿素酶试验，全部符合标准则可确定为HP。参照美国临床实验标准化委员会所制定的琼脂稀释法进行药敏试验：转种菌株于培养基上，用生理盐水制成菌悬液，调整浊度为1.5×108CFU/ml，并计数为3×108CFU/ml，用于琼脂稀释法。用N，N-二甲基甲酰胺溶解呋喃唑酮，蒸馏水稀释，将不同稀释浓度（2倍稀释）的各种抗生素加入水解酪蛋白琼脂培养基中，倾注平板，标注药物浓度。取4μl茵液（约1×106CFU/ml）涂布在抗生素平板，37℃下培养3d。以无细菌生长的药物最高稀释度作为最低抑菌浓度。以标准菌株（由北京大学第一医院提供）作为对照组，其最低抑菌浓度为1μg/ml。以呋喃唑酮最低抑菌浓度＞2μg/ml为耐药。

1.5统计学方法采用SPSS 19.0处理数据，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，采取t检验；计数资料用n（%）表示，行χ2检验，理论频数＜5时采取连续校正卡方，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组HP根除率与临床疗效比较观察组HP根除率与胃镜总有效率均高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组HP根除率与临床疗效比较[n（%）]

2.2两组不良反应发生率比较两组治疗期间出现的不良反应均较轻微，疗程结束后自行缓解，无患者因不良反应不耐受而停止或退出研究。两组各不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。

表3 两组不良反应发生率的比较[n（%）]

2.3耐药观察13C-尿素呼气试验阳性的23例患者中，呋喃唑酮耐药率为13.04%（3/23）。不同年龄段患者的耐药率之间差异无统计学意义（χ2=0.161，P=0.923）。见表 4。

表4 不同年龄层患者耐药观察结果

3 讨论

根除HP的用药较多，有研究指出[8]，HP对阿莫西林及呋喃唑酮的耐药率较低，二者在根除HP中的作用日益突出。已有证据显示[9]，呋喃唑酮抗HP治疗可取得良好效果，在各种三联、四联方案中均可代替克拉霉素。有研究证实[10]，含呋喃唑酮用药方案的HP根除率在80%以上。

本研究纳入100例消化性溃疡患者，观察组与对照组分别采用含呋喃唑酮的四联及三联用药方案，结果显示观察组的HP根除率高于对照组，同时观察组胃镜总有效率也高于对照组，证实含呋喃唑酮的四联方案在根除HP、提高疗效方面更具优势。呋喃唑酮可抑制中枢单胺氧化酶活性，提高体内多巴胺等单胺类物质活性。多巴胺具有分泌胃蛋白酶、抑制胃酸等作用，为溃疡的愈合创造基础。而铋剂是黏膜保护剂，可在溃疡表面形成保护层，有助于溃疡黏膜再生和溃疡愈合。另外，有研究显示[11]，枸橼酸铋钾可通过抑制HP所产生的蛋白酶、尿激酶等发挥对HP的抑制作用。故含呋喃唑酮的四联用药方案可通过抑制HP、促进黏膜再生等途径使疗效强化。有研究显示[12]，奥美拉唑、呋喃唑酮、阿莫西林、铋剂的四联方案的HP根除率高于奥美拉唑、阿莫西林、呋喃唑酮三联方案，与本研究结果一致。吕志发等[13]研究显示，含呋喃唑酮的四联方案HP根除率为87.34%（69/79），其中治疗意向性分析与符合方案分析分别为78.41%、87.34%，证实患者依从性对HP根除率有一定影响，提高患者依从性将成为提高HP根除率的重要途径。

本研究中，两组的不良反应总发生率相当，证实含呋喃唑酮的四联方案具有与三联方案相当的安全性，未加重药物副作用，对患者耐受情况无明显影响。有证据显示[14]，呋喃唑酮除引起恶心呕吐等胃肠道症状外，还可能引起多发性神经炎。与三联方案相比，四联方案增加了铋剂，铋剂的不良反应以便秘、黑便为主，严重不良反应包括铋剂脑病等神经系统病变。本研究中观察组与对照组分别出现2例及1例便秘，未见黑便、铋剂脑病与多发性神经炎等严重不良反应。另外，两组各种不良反应均较轻微，治疗结束后自行缓解，安全可靠，推测与药物的使用剂量及时间有关，也提醒在实际用药过程中应尽量做到个体化用药，选择合适剂量与疗程，避免引起严重不良反应。

随着抗生素的广泛应用，耐药已成为全球性问题。有报道[15]呋喃唑酮的耐药率低是其取代克拉霉素的基础与前提。80例患者经治疗后23例13C-尿素呼气试验结果仍为阳性，以该23例患者的胃黏膜组织进行HP培养，共用各种抗生素进行耐药试验，最终结果显示呋喃唑酮的耐药率为13.04%（3/23），高于尤丽财等[16]报道的6.35%，推测与样本量有关。本研究进行耐药试验的标本较少，仅23份，可能对结果造成影响，有待进一步扩大样本量。值得注意的是，即便按照本研究中13.04%的耐药率而言，呋喃唑酮的耐药率仍显著低于克拉霉素，与有关专家的结论相符。

综上所述，含呋喃唑酮四联方案可取得较高的幽门螺杆菌根除率，且不良反应与三联方案相比未见明显增加，耐药率低，值得推广。

1 徐平如，黄健，周锋，等.埃索美拉唑、左氧氟沙星、呋喃唑酮三联疗法根除幽门螺杆菌疗效观察[J].中华医院感染学杂志，2010，20（6）：857-859

2 Talebi Bezmin Abadi A. F urazolidone and H elicobacter pylori Treatment[J].Middle East J Dig Dis，2015，7（2）：110-111

3 Kale-Pradhan PB，Mihaescu A，Wilhelm SM.Fluoroquinolone sequential therapy for Helicobacter pylori： a meta-analysis[J].Pharmacotherapy，2015，35（8）：719-730

4 杨秀英，张帮杰.含呋喃唑酮的四联疗法治疗幽门螺杆菌感染的疗效观察 [J].山东医药，2012，52（31）：51-52

5 刘展，张渝，阳佳，等.铋剂四联疗法根治幽门螺杆菌的临床观察[J].国际消化病杂志，2014，34（2）：149-150

6 高文，胡伏莲，王晓敏，等.含呋喃唑酮的四联疗法联合口腔洁治对幽门螺杆菌根除多次失败的补救治疗[J].中华医学杂志，2011，91（12）：836-839

7 朱琦，刘文忠.幽门螺杆菌感染处理的当代概念Maastricht Ⅲ共识报告 [J].中华消化杂志，2007，27（4）：257-261

8 卫金歧，黄雪平，农高惠，等.广东珠海地区慢性胃炎患者幽门螺杆菌的体外多重耐药性研究[J].山东医药，2013，53（42）：23-25

9 董乐凤.298例消化性溃疡和慢性胃炎患者HP检测及耐药性分析[J].山东医药，2011，51（43）：70-71

10 Liu Q， Qi D， Kang J， et al. Efficacy of real-time PCR-based detection of Helicobacter pylori infection and genotypic resistance-guided quadruple therapy as the first-line treatment for functional dyspepsia with Helicobacter pylori infection[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol，2015，27（3）：221-225

11 Hajaghamohammadi A，Safiabadi Tali SH， Samimi R，et al.Low dose furazolidone for eradication of H- pylori instead of clarithromycin： a clinical trial[J]. Glob J Health Sci，2015，7（1）：235-239

12 Masjedizadeh A，Zaeemzadeh N，Mard SA，et al.Comparing the efficacy of four different protocols for eradicating of Helicobacter pylori infection in Ahvaz ， southwest Iran[J]. Prz Gastroenterol，2015，10（2）：94-99

13 吕志发，谢勇，吕农华，等.含呋喃唑酮三联和四联方案根除幽门螺杆菌感染的疗效观察[J].中华医学杂志，2014，94（8）：572-574

14 谢川，吕农华.选择符合国情的幽门螺杆菌感染治疗方案[J].医学与哲学，2012，33（10）：10-11，26

15 孟霞，刘改芳，赵丽伟，等.幽门螺杆菌耐药性与铋剂四联方案临床根除疗效的相关性分析[J].中华消化杂志，2016，36（1）：26-29

16 尤丽财，彭孝纬.幽门螺杆菌对呋喃唑酮的耐药状况及耐药机制的研究 [J].胃肠病学和肝病学杂志，2009，18（5）：423-426