54例非特异性小肠溃疡的临床随访及回顾性分析

张金铭， 李东颖， 李建生

郑州大学第一附属医院消化内科，河南 郑州 450052

非特异性小肠溃疡(nonspecific small bowel ulcers)是指一类位于十二指肠至回肠之间的一种非常少见的溃疡性疾病，通常只有通过手术才能发现其存在，在术前则极少被发现[1-3]。1990年以前也曾出现过非特异性小肠溃疡病例报道[4-5]，但因检查手段局限，仅有少量相关研究。值得注意的是，近年来内镜与影像学检查技术水平不断完善，尤其是末端回肠镜[6]、胶囊内镜和双气囊小肠镜的临床应用更加广泛，小肠溃疡的检出率得以提高[7]。在经过系统性的检查，如胶囊内镜、单气囊及双气囊小肠镜及组织病理学等其他检查后可以明确部分小肠溃疡患者的病因，但仍有部分病例难以确诊。本研究旨在对非特异性小肠溃疡的病程进展进行多方面的回顾性分析及临床随访，并评估早期临床特征及实验室、影像、病理检查等是否有助于预测非特异性小肠溃疡发展为克罗恩病(Crohn’s disease,CD)、白塞氏病等其他疾病的可能。

1 资料与方法

1.1临床资料选取郑州大学第一附属医院2015年7月1日至2017年7月31日54例诊断为非特异性小肠溃疡的病例，年龄(41.4±17.9)岁(14～71岁)，男26例，女28例，男女比例为1∶1.07。入选标准[7]：(1)发现内镜下存在于十二指肠至回肠(包括回盲瓣)之间的溃疡；(2)病理活检为慢性炎症，但无明确病理学诊断。排除标准：所有患者经胶囊内镜检查发现小肠溃疡后确诊，并初步排除以下常见的引起小肠溃疡的疾病[3]：(1)感染，各种类型的病毒,如人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒等，以及细菌、结核、梅毒等寄生虫及其他微生物。(2)药物，包括非甾体类抗炎药、口服补钾药等；(3)肿瘤，包括间质瘤、淋巴瘤、癌症等；(4)炎症性肠病，包括CD、溃疡性结肠炎等；(5)风湿性疾病，包括白塞病、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎等；(6)血管性疾病，包括缺血性肠病等；(7)其他，包括放射性肠病、嗜酸性胃肠炎、肠道术后、隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎(cryptogenie multifocal ulcerous stenosing enteritis，CMUSE)[8]等。CD诊断标准参考2012年《我国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[9]。

1.2方法

1.2.1 肠道准备：参照2013年《中国消化内镜诊疗相关肠道准备指南(草案)》[10]进行肠道准备，在行结肠镜、小肠镜、胶囊内镜前6～8 h给予患者复方聚乙二醇电解质散口服，配以温开水3～4 L，半小时饮用1 L，之后禁食、禁水。

1.2.2 病理检查：所有患者均经胃镜、结肠镜及胶囊内镜或小肠镜发现位于十二指肠至回肠之间的小肠溃疡，发现溃疡后对部分患者于病变处钳取2～4块组织，并立即取质量浓度为40 g/L的甲醛固定送病理检查，后续给予常规苏木精-伊红染色。

1.2.3 诊断标准：目前国际上尚未对非特异性小肠溃疡给出统一诊断标准，主要结合患者的病史、临床症状、实验室影像检查及内镜下表现和病理结果进行排除诊断。

1.2.4 治疗：对入组患者进行常规对症支持治疗，主要给予口服颇得斯安(美沙拉嗪缓释片)，2次/d，4粒/次；复方谷氨酰胺肠溶胶囊，2粒/次，3次/d[11]。

1.2.5 随访方法：收集2015年7月1日至2017 年7月31日的54例非特异性小肠溃疡患者的初诊及每次复诊的临床表现、影像、实验室检查[主要包括血常规、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、病毒四项、IgG/IgA等]、病理结果等资料。收集资料起始日期为2015年10月，其后每3个月对组内病例随访1次，重复前述必要检查，并记录。

从初诊开始，建议入组患者每3个月复查1次内镜，由于存在各种客观原因，仅有部分患者复查内镜。每3个月通过电话症状随访1次，若临床症状加重，则建议患者复查内镜、实验室检查、病理活检。在随访终点对所有患者重复内镜检查。所有随访数据录入数据库。

1.2.6 疗效判断标准[12]：(1)内镜评估：治愈：内镜下黏膜无充血、水肿、糜烂等病变；缓解：内镜下为溃疡进入恢复期或面积较前缩小；未愈：病变较初次内镜结果严重或未见减轻；复发：黏膜愈合后再次出现与初期相同病变。(2)症状评估：治愈：临床症状完全消失；缓解：临床症状改善;复发：症状完全消失后再次出现与初期相同的临床表现。

2 结果

2.1患者初诊时临床表现本组所有患者均表现出轻重不等的胃肠道症状，持续3个月～14年，其中主要表现为黑便或大便潜血阳性17例(31.5%)，腹痛26例(48.1%)，腹泻4例(7.4%)，便秘5例(9.3%)，乏力2例(3.7%)。本组病例无特异性阳性体征，但多有脐周及右下腹压痛。

2.2初诊时实验室检查所有入组患者初诊时均给予一般实验室检查,如血常规、肝功能、肾功能、ESR、CRP等，54例患者中共8例ESR高于正常水平(正常参考值<21 mm/h)，12例CRP升高(正常参考值<5 mg/L)，9例血红蛋白低于正常水平(正常参考值115～150 g/L)，白细胞升高3例[正常参考值(4.0～10.0)×109L-1]。所有入组患者中共16例患者检查病毒四项，其中6例CMV-IgG阳性，8例EBV-IgG阳性；13例患者检查抗核抗体，结果均为阴性；10例检查TB-IGRA，4例阳性。

2.3初诊时影像检查结果20例患者进行了影像学检查，5例CT提示回盲部、升结肠病变，3例CT检查未见明显异常，2例显示回肠末端、贲门局部管壁增厚。磁共振小肠成像(magnetic resonance enterography，MRE)提示,3例十二指肠降部壁增厚，2例回盲部、乙状结肠壁增厚伴强化，3例小肠管壁增厚。2例全消化道钡餐提示回肠末端病变，考虑炎症，CT、MRE定位病变部位大致与内镜检查所见病变部位相近或相同。

2.4初诊时内镜表现及病理表现本组54例患者皆行胃镜、结肠镜及胶囊内镜或小肠镜检查。患者中仅累及回肠末段者14例(25.9%)，累及回肠中下段3/4者8例(14.8%)，盲肠(包括回盲瓣)者5例(9.3%)，累及空肠上段者2例(3.7%)，末段回肠和盲肠(包括回盲瓣)同时受累者25例(46.3%)。溃疡病变大部分为多发浅表小溃疡，共有34例病例初诊时进行了病理检查，内镜活检均有黏膜慢性炎症，炎症程度轻-重度，活动度+～+++。并有15例局灶性病变，8例淋巴组织增生，3例淋巴滤泡生成。2例不典型增生，4例嗜酸性粒细胞浸润。25例活检病理抗酸染色，无阳性者。

2.5随访结果平均随访11.6个月，在随访终点，54例非特异性小肠溃疡患者内镜联合症状复查1次，其中有3例患者因客观原因拒绝复查内镜，最终共51例患者进行内镜复查。症状单独复查2次。第2次症状随访结果同第1次(见表1)。最终5例诊断为CD，1例诊断为小肠肿瘤，23例恢复正常，25 例仍为非特异性小肠溃疡。

表1 随访过程中组内病例症状评估(第1次复查)Tab 1 The symptom assessment during the follow-up (the 1st review)

最终诊断为CD的5例患者：5例初诊时均无诊断指征，均经长期治疗检查后得以临床诊断。5例患者随访期间临床症状反复。复诊时多次内镜检查均诊断为非特异性小肠溃疡，活检病理为黏膜慢性活动性炎症，轻重程度不等，并皆伴有溃疡炎性肉芽组织增生，可见个别多核巨细胞，TB-DNA检测皆为阴性。多次对症支持治疗无效后，结合多次病理活检结果并多科讨论后临床诊断为CD，给予英夫利昔单抗治疗，5例患者临床症状均得到缓解。随访过程中，3例内镜下可见末端回肠及回盲部溃疡水肿炎症轻重情况反复，另2例内镜症状缓解，目前5例CD患者皆行英夫利昔单抗维持治疗中，临床症状皆有好转。

最终诊断为小肠肿瘤的1例患者：初次就诊实验室检查显示,ESR、CPR、白细胞、血红蛋白、肿瘤标志物均正常，并经多次影像检查MRE、CT提示，空肠末端管壁增厚，两次行小肠镜未见明显异常，病理活检结果显示慢性炎症，后转至我院胃肠外科行腹腔镜探查手术，取病变处活检，经病理确诊为泌尿系肿瘤小肠转移。

23例最终肠镜检查恢复正常的患者有8例3个月后复查肠镜结果正常，11例6～9个月后恢复正常，3例12～15个月后恢复正常，1例2年后恢复正常。在随访终点仍有25例患者诊断为非特异性小肠溃疡，在对其随访过程中发现，内镜下见溃疡范围及部位均变化不大，其活检病理仍提示慢性活动性炎症，无特异性病理改变。

54例病例临床表现及实验室检查与内镜下表现总结：内镜下观察可发现组中5例诊断为CD的溃疡多累及回盲瓣，为单发或多发溃疡，纵行、不规则形等，其大小可不等，该5例患者在随访过程中复查肠镜表现反复。而48例复诊仍为非特异性小肠溃疡的患者其溃疡病变多位于空回肠，少见累及，53.9%未经特殊治疗而恢复正常，截至观察终点，未见有发展为CD、白塞氏病等其他相关疾病的病例；说明位于小肠溃疡多为良性病变。在本次研究中，复查内镜下黏膜愈合的患者大多仍有持续的临床症状，如黑便、腹痛、腹泻等，因此在初诊时的临床症状还不能为排除非特异性小肠溃疡之外的其他疾病，如CD等提供有效证据。实验室检查发现，5例最终诊断为CD的患者均存在持续性的ESR、CRP升高(见表2)。通过病理活检和影像学检查发现，组内患者所取病变处活检结果多为黏膜慢性活动性炎，部分病例存在淋巴组织增生，少数有嗜酸细胞浸润等病变，并无特异性病理改变。但通过多次复查及活检，强调多点活检，并经过资历高的消化内科方向病理学专家予以观察诊断，对于明确最终诊断有重要意义。

表2 54例患者诊断与临床特征总结Tab 2 The summary of 54 patients’ diagnoses and clinical features

3 讨论

本研究对一组特殊的非特异性小肠溃疡患者进行了回顾性研究，平均随访11.6个月，54例患者中，有5例最终诊断为CD，1例最终诊断为泌尿系肿瘤小肠转移，其余48例目前诊断仍为非特异性小肠溃疡。本组患者大多是由于胃镜、结肠镜检查未见明显异常，但临床症状较为明显，在进一步行胶囊内镜与小肠镜检查后证实为非特异性小肠溃疡，内镜下表现为位于十二指肠至回肠之间的单发或多发溃疡。胶囊内镜检查无痛苦，对慢性小肠出血的检出价值较高[12]，是本组病例检出小肠溃疡的主要检查手段。

部分文献报道此类小肠病变的临床初诊表现并无特异性，症状可为腹痛、黑便、腹泻、腹胀等，大多可伴有穿孔、肠腔狭窄，有些病例甚至需要手术[13]。但也有部分研究[3,7,14]称,小肠非特异性溃疡预后较好。本研究显示，该病患者多有腹痛、腹泻、便秘、消化道出血史，症状持续时间较长但预后良好，在所有入组病例中并未发现临床症状加重或有肠梗阻等并发症的患者，这也符合近年来相关研究关于该病预后较好的报道，大多数该病患者早期常被误诊为功能性胃肠病[3,14]。

由组内内镜结果、实验室检查结果及影像学检查、病理结果可查：全组病理组中5例诊断为CD的溃疡多累及回盲瓣，为单发或多发溃疡，纵行、不规则型等，其大小可不等。实验室检查发现，最终仍诊断为非特异性小肠溃疡的病例，其ESR、CRP大多为正常水平，而5例最终诊断为CD的患者及1例诊断为小肠肿瘤的患者均存在持续性的ESR、CRP升高。

综上所述，非特异性小肠溃疡目前病因尚未明确，目前仅累及空肠及回肠上、中段的溃疡多为良性病变[3,7]，ESR、CRP、中性粒细胞等实验室检查高于正常水平的病例较少。对于该病目前尚无国际认可的治疗方案，主要给予对症支持治疗，国内多使用复方谷氨酰胺、益生菌类药物等治疗，预后一般较好。对于临床症状持续或加重的患者，建议其定期进行复查内镜观察病情进展。溃疡病变累及末段回肠、盲肠及回盲瓣，且ESR、CRP等炎症指标升高者应引起重视，强烈建议对其积极定期复查肠镜、活检病理、炎症指标，并与CD、肠结核、白塞氏病、非留体抗炎药物相关性肠炎进行积极鉴别。

[1] KARNAM U S, ROSEN C M, RASKIN J B. Small bowel ulcers [J]. Curr Treat Options Gastroenterol, 2001, 4(1): 15-21.

[2] CAPURSO G, LAHNER E, PALLOTTA N, et al. Iron deficiency anemia caused by nonspecific (idiopathic) small bowel ulceration: an uncommon presentation of an uncommon disease [J]. Can J Gastroenterol, 2002, 16(12): 855-859.

[3] 王巍峰， 杨云生. 非特异性小肠溃疡发病机制及新分类[J]. 中国实用内科杂志, 2013, 33(3): 239-242.

[4] WILSON I R, COOLEY N V, LUIBEL F J. Nonspecific stenosing small bowel ulcers. Experience in one California county [J]. Am J Gastroenterol, 1968, 50(6): 449-455.

[5] HARLING H, LAUSTSEN J. Primary non-specific ulcer of the small bowel [J]. Acta Chir Scand, 1985, 151(3): 289-290.

[6] JEONG S H, LEE K J, KIM Y B, et al. Diagnostic value of terminal ileum intubation during colonoscopy [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2008, 23(1): 51-55. DOI: 10.1111/j.1440-1746.2007.05151.x.

[7] WANG W, WANG Z, YANG Y, et al. Long-term follow-up of nonspecific small bowel ulcers with a benign course and no requirement for surgery: is this a distinct group? [J]. BMC Gastroenterol, 2011, 11: 51.DOI: 10.1186/1471-230X-11-51.

[8] 盛剑秋. 隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2014, 23(3): 342-345. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2014.03.031.

SHENG J Q. Cryptogenic multifocal ulcerous stenosing enteritis [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2014, 23(3): 342-345. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2014.03.031.

[9] 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州) [J]. 胃肠病学, 2012, 12(17): 818-831. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2012.10.024.

[10] 中华医学会消化内镜学分会. 中国消化内镜诊疗相关肠道准备指南(草案) [J]. 中华消化杂志, 2013, 33(9): 593-595. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2013.09.003.

[11] 郑荣娟. 复方谷氨酰胺联合美莎拉嗪治疗非特异性小肠溃疡的临床疗效观察[J]. 疑难病杂志, 2015, 14(5): 464-467. DOI: 10.3969/j.issn.1671-6450.2015.05.11.

ZHENG R J. Clinical efficacy of glutamine compound joint mesalamine in treatment of nonspecific small ulcer [J]. Chin J Diffic and Compl Cas, 2015, 14(5): 464-467. DOI: 10.3969/j.issn.1671-6450.2015.05.11.

[12] 刘艳红， 王群， 李东颖， 等. 非特异性小肠炎40例随访分析[J]. 胃肠病学和肝病学杂志， 2014， 23(3)： 305-307. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2014.03.021.

LIU Y H, WANG Q, LI D Y, et al. Nonspecific small bowel inflammation: clinical experience with 40 patients [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2004, 23(3): 305-307. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2014.03.021.

[13] 杨玉秀, 徐秋霞. 小肠疾病诊断现状[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2004, 13(6): 650-652. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2004.06.025.

YANG Y X, XU Q X. Current diagnostic method in mtestme diseases [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2004, 13(6): 650-652. DOI: 10.3969/j.issn.1006-5709.2004.06.025.

[14] MATSUMOTO T, LIDA M, MATSUI T, et al. Chronic nonspecific multiple ulcers of the small intestine: a proposal of the entity from Japanese gastroenterologists to Western enteroscopists [J]. Gastrointest Endosc, 2007, 66 (3 Suppl): S99-S107. DOI: 10.1016/j.gie.2007.01.004.

[15] BÖRSCH G, JAHNKE A, BERGBAUER M, et al. Solitary nonspecific ileal ulcer. Diagnosis by coloileoscopy in a patient with previously assumed irritable bowel syndrome [J]. Dis Colon Rectum, 1983, 26(11): 732-735.