正清风痛宁片联合非布司他治疗痛风性关节炎的疗效观察及作用机制研究*

黄楚泉，林揆斌，丁云岗，林曼娜，郑裕彬，胡郁刚，李 帆

潮州市人民医院 风湿免疫科 (潮州 521000)

痛风性关节炎是指滑囊、关节囊、软骨、骨质等组织内沉积尿酸盐而引发的炎症反应，其中尿酸是由嘌呤代谢产生的物质，血中尿酸浓度达到饱和溶解度时，以结晶的形式贮存于软组织内，进而引起炎症反应[1]。因此，长期的嘌呤代谢障碍在疾病的发生、发展、转归等过程中起到很重要的作用。有研究[2]显示，饮食、气候骤变、外伤等因素均可诱发此病的发生，40岁以上肥胖男性是该病的高发群体，其常见病灶部位为第一跖趾关节。目前，根据患者临床症状表现，痛风性关节炎通常分为急性期、间歇期和慢性期，通过X线、化验检查尿酸盐结晶含量等方式进行确诊[3]。近几年随着人们生活方式的变化，痛风性关节炎的发病率逐渐增加，并表现出年轻化发展趋势，成为我国第二大代谢性疾病，给患者日常生活及工作造成严重障碍。因此，积极探寻安全高效的治疗药物已经成为我们当下临床急需解决的问题之一，同时也是近几年关于痛风临床研究的新热点。目前关于正清风痛宁片联合非布司他治疗痛风性关节炎的临床研究的报道极少。本研究应用正清风痛宁片联合非布司他治疗痛风性关节炎，取得了较满意的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择潮州市人民医院于2016年3月至2017年6月门诊及住院就诊的痛风性关节炎患者为观察对象。纳入标准：1)两组患者均根据《原发性痛风诊断和治疗指南》[4]中相关诊断标准进行确诊，表现为关节红肿、压痛、活动受限、苔黄、舌质暗红等；2)年龄18～75岁；急性发作时间48 h以内；3)30 d内未应用治疗痛风的相关药物；4)半年内未采用激素类制剂治疗；5)临床资料齐整；6)纳入的所有患者都已经签署了知情同意书；7)本研究已通过我院伦理委员会审核、批准。入院者均排除合并有以下疾病：1)类风湿关节炎或风湿性关节炎；2)伴有心脑血管疾病、造血系统异常、肝肾等脏器功能障碍；3)合并内分泌系统疾病；4)精神障碍或认知功能异常；5)存在恶性肿瘤；6)对非布司他等本研究药物过敏；7)晚期关节炎，丧失劳动力。将纳入的60例患者根据随机数表法分为观察组及对照组，每组各30例。观察组中男28例，女2例，年龄36～69(52.64±6.71)岁，病程7～38(23.76±3.49)h，发病部位：趾部跗骨关节13例、踝关节5例、手指关节8例、膝关节4例。对照组中男27例，女3例，年龄35～66(53.68±6.54)岁，病程6～37(24.05±3.54)h，发病部位：趾部跗骨关节12例、踝关节6例、手指关节7例、膝关节5例。两组患者年龄、性别、病程及发病部位等资料方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

两组患者均给予非药物治疗，如调整饮食结构，改善生活方式；控制嘌呤的摄入量；勤饮水、忌酒；对于肥胖者应予以低热量饮食，适当提高运动量；碱化尿液。在此基础上，于患处涂抹雪山金罗汉止痛涂膜剂(西藏自治区康达药业公司，国药准字Z20010095)，3次/d。观察组在涂抹雪山金罗汉止痛涂膜剂的基础上加用非布司他口服(江苏省恒瑞医药公司，国药准字H20130081)，予80 mg/次，1次/d，及正清风痛宁片(湖南省正清制药集团股份有限公司，国药准字Z43020278)，3片/次，3次/d。两个研究组的治疗时间均为2周。

1.3 评价指标

1)临床疗效：局部红肿、压痛等症状均消失，恢复正常关节功能，血尿酸水平等理化指标检查均无异常为治愈；局部红肿等症状明显缓解，基本恢复关节功能，血尿酸等理化指标趋于正常为显效；临床症状有所缓解，关节功能改善，疼痛减轻，血尿酸等指标呈改善趋势为有效；临床症状、关节功能及理化指标均未改善，甚至存在加重迹象为无效。2)理化指标：检测患者指疗前后血尿酸(BUA)、血沉(ESR)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)等理化指标变化情况。3)症状评分：根据患者肿胀、压痛、活动受限等症状表现程度评估治疗效果。采用5级评分法，各症状最高分为5分，且评分与症状严重程度呈负相关。4)不良反应：轻度胃部不适、血常规异常、发热、皮疹等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床治疗有效率的比较

观察组与对照组临床治疗总有效率分别是96.67%、73.33%，对照组明显低于观察组，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 两组治疗有效率比较[n(%)，n=30]

2.2 生化指标

治疗前，观察组与对照组的BUA、ESR、TNF-α、IL-β等指标水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后各指标水平均明显下降，与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表2 两组理化指标比较

2.3 症状评分

治疗前，观察组与对照组在关节肿胀、压痛、活动受限等症状评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组的症状评分与对照组比较，各项指标评分均明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

表3 两组症状评分比较(分，

2.4 不良反应

观察组不良反应的发生率是16.67%，对照组是13.33%，两组不良反应的发生率相比，差异无统计学意义(P>0.05)(表4)。

表4 两组不良反应比较[n(%)，n=30]

3 讨论

嘌呤代谢异常可增加BUA水平，导致关节腔内沉积尿酸盐结晶，最终引发关节炎性反应[5-6]，即痛风性关节炎，该病亦属于代谢性疾病的一种。随着人们饮食结构的改变，高脂血症、糖尿病、肥胖等代谢性疾病发病率持续增加，逐渐成为威胁人类健康的全球性问题[7]。血脂与BUA异常均属于代谢障碍，人们摄入过多的动物蛋白与脂肪，同时体力活动明显减少，导致内脏器官、腹部及皮下蓄积过多的脂肪，引发高脂血症[8]。此外，核酸总量在新陈代谢中显著增加，在嘌呤的代谢下，尿酸合成增多，且排泄减少，最终造成痛风性关节炎的发生[9]。

痛风性关节炎发作时典型特征为骤发足痛、表现为咬噬、刀割样等，关节及周围组织呈热痛、红肿，给患者身心造成巨大的痛苦，因此抗痛风药物的研究已成为临床研究的热点之一[10]。传统中医[11]认为：该病多由气血不通所致，关节局部郁积湿热可致灼热红肿，影响关节功能，造成疼痛；而久痛入络，气血失调，痰瘀交结，可造成关节红肿，畸形。故活血通络、除湿去淤是中医治疗痛风性关节炎的主要着手点。正清风痛宁片具有通经活络、祛风化瘀、消肿止痛之功效，可有效抑制炎症因子的渗出。现代药理学亦显示，该药可起到镇静、镇痛、抗风湿、双向调节免疫之功效。而本研究为增强疗效，抑制病情发展，从该病的发病机制着手展开治疗，即抑制尿酸的产生、加快尿酸的排泄速度，临床常见的相关药物有非布司他、别嘌呤等，通过影响嘌呤代谢，阻止尿酸生成，进而减低BUA水平[12]。基于上述情况，本研究联合正清风痛宁片与非布司他治疗痛风性关节炎，本研究结果可见，观察组临床治疗的总有效率明显高于对照组，经过治疗后BUA及炎症因子水平明显下降，治疗效果明显要强于对照组，并且在治疗后观察组病灶部位肿胀、压痛等症状评分明显低于对照组。表明两药联用能有效改善患者血尿酸及炎症反应。推测这可能是因为两药联合治疗该病可有效抑制尿酸生成，减少炎症因子释放，促进血液循环，消除肿胀，从而显著提高治疗效果，改善理化指标，缓解临床症状。其主要作用机制是正清风痛宁片中的青藤碱可选择性的抑制机体内环氧化酶2(COX-2)的活性，使体内白细胞介素2(IL-2)受体的表达受到抑制，从而提高体内白细胞介素6(IL-6)的水平，下调了IL-1β及白细胞介素8(IL-8) mRNA的表达水平，并可抑制机体内一氧化氮及TNF-α 的合成。

在用药安全方面，两组治疗期间不良反应发生率相近，且治疗结束后均自行消退，提示正清风痛宁片联合非布司他治疗痛风性关节炎具有良好的安全性、可靠性。黄嘌呤氧化酶(XO)在尿酸形成中起到关键作用，在嘌呤代谢的最后阶段，XO可通过作用于黄嘌呤促进尿酸的生成。别嘌呤是抑制尿酸生成的常用药物，通过竞争性的对XO进行抑制，达到阻碍尿酸生成的效果。但其仅抑制氧化下的XO，作用于XO时，XO钼活性中心可发生自发性氧化，进而恢复XO活性，造成别嘌呤的抑制效果消失。而非布司他属于新型的XO抑制剂，与别嘌呤相比，其对XO的选择性较高，且能够避免影响嘧啶或嘌呤通路的其他酶类，维持正常的嘌呤与嘧啶代谢，能够有效弥补别嘌呤的不足[13-14]。另外，别嘌呤往往需采用大剂量药物以达到抑制尿酸生成的效果，进而造成药物蓄积，产生较多的药物毒性，同时别嘌呤属于嘌呤类似物，可对其他涉及嘌呤代谢的酶活性产生影响，并引发肾毒性[15-16]。非布司他不同于别嘌呤，存在非嘌呤分子结构，对XO上与钼喋呤有关的分子通道具有较高的亲和力，通过高效结合该通道，与钼喋呤活性位点紧密结合，促使钼辅因子氧化还原后处于孤立状态，从而抑制XO集合底物，故其对氧化或还原后的XO均可起到良好的抑制作用，最终实现抑制尿酸生成的目的[17]。非布司他与4价或6价钼均可达到稳定的复合状态，且具有较长的作用时间。因而能够长时间发挥药效的作用，在一定程度上减少药物的使用剂量，进而降低药物毒性。

综上所述，从本研究显示，两者联用治疗痛风性关节炎疗效确切，可明显抑制尿酸生成，降低BUA水平，减少炎症因子，促进红肿等临床症状消失，改善患者关节功能，值得推广应用。正清风痛宁片及非布司他两者治疗痛风性关节的作用机制之间是否还存在着联系及相互作用，有待临床进一步研究。

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