胆道闭锁患儿kasai术后疗效及影响因素分析*

杨 倩，刘 捷

四川大学华西医院 小儿外科(成都 610041)

胆道闭锁(biliary astresia,BA)是婴儿期特有疾病，目前病因尚不明确，最终可进展为胆汁淤积性肝硬化。BA在西方国家发病率较低，为0.5～0.8/10 000，在亚洲发病率较高，为1.1～1.5/10 000[1]。近年来随高脂肪饮食在饮食结构中比例递增，我国人群肝胆疾病发病率呈升高趋势，临床收治的BA患儿也增多[2]。肝门-空肠吻合术(kasai)是目前应用较广泛的延长BA患儿自体肝生存率的手术方式，明确诊断BA且肝硬化不严重患儿需行kasai术以重建肝外胆道，术后结合药物治疗以改善预后[3]。然而长期临床实践发现，kasai术后仍会出现反复性胆管炎、肝硬化等，尤其是胆管炎作为kasai较常见又难以处理的并发症，严重影响患儿生长发育、生存质量[4-5]。本文在既往研究基础上对四川大学华西医院收治的75例BA患儿临床资料进行回顾性研究，分析kasai术后疗效及预后影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2013年5月至2015年11月于四川大学华西医院行kasai术的75例BA患儿的临床资料，其中男30例，女45例；月龄1～6个月，平均(3.45±0.56)岁；胆道梗阻症状：皮肤巩膜黄染40例，大便颜色变浅20例，大便发白10例，其他5例；BA分型：Ⅰ型9例，Ⅱ型4例，Ⅲ型62例。纳入标准：1)符合《中国大陆地区胆道闭锁诊断及治疗(专家共识)》[6]中相关诊断标准，均在确诊为BA后接受kasai术，且术后经病理证实为BA；2)患儿及家属配合医生治疗，术后坚持服用药物，并按要求定期复查，随访资料完整。排除标准：1)合并严重肾脏、血液系统、内分泌、心血管及神经系统疾病患儿；2)肝硬化伴肝内结石、门脉高压、消化道出血等并发症患儿；3)无法配合医生治疗，并未坚持服用药物，未按要求定期复查，随访资料不完整或中途退出。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 取仰卧位，作右肋缘下横弧形切口约7 cm，探查胆囊，游离胆囊与胆囊管，结扎切断胆囊动脉、胆总管远端，充分暴露并剪去肝门纤维块、小静脉，两侧达左右门静脉入肝脏处；纱布压迫止血，切断空肠，缝合关闭远端，吻合近端空肠与空肠胆支；将空肠胆支近端经横结肠后方上提至肝门部，肠系膜缘对侧切开空肠，与肝门进行端侧单层间断吻合，缝闭横结肠系膜与空肠系膜孔间隙，在肝下留置引流管后逐层关腹。术后予美罗培南(30 mg/kg，3 次/d)静滴2周后逐渐改为头孢哌酮舒巴坦钠(30 mg/kg，3次/d)，静滴2周。出院后口服复方磺胺甲恶唑(0.24 g/次，2次/d)、头孢克胯(25 mg/次，2次/d)，每周交替1次，持续应用1年。术后5 d静滴甲基强的松龙(首剂量4 mg/kg·d，后每2 d递减1 mg/kg，至2 mg/kg·d，改为强的松2 mg/kg·d，1个月后减量停药)。若胆管炎时黄疸加重、治疗效果不佳可重复激素治疗。

1.2.2 术后随访 自2013年5月随访至2017年11月，定期门诊复查及电话随访患儿术后体格检查、化验指标，综合评估术后效果，并分析各因素对kasai术后疗效的影响。终点事件：患儿经确诊死亡。生存时间：从研究开始至疾病复发或(因任何原因)死亡的时间。

1.3 相关评估标准

1.3.1 胆管炎 排除其他疾病或其他原因无法解释的高热；皮肤巩膜黄染加重或退后反复出现；大便颜色变浅或再次出现陶土色；血清总胆红素与直接胆红素升高；血常规提示白血病及中性粒细胞明显升高。

1.3.2 黄疸明显消退 术后1个月患儿大便颜色为黄色，皮肤巩膜黄染明显消退，直接胆红素下降≥1/3。

1.3.3 肝功能恢复标准 良好：术后1年内谷丙转氨酶、谷草转氨酶较术前下降>70%，胆汁引流通畅；较差：术后1年内谷丙转氨酶、谷草转氨酶较术前下降<70%，或指标反升不降，胆汁引流不畅，皮肤巩膜黄染无减退甚至加重，大便仍白色，出现并发症。

1.3.4 BA分型 Ⅰ型：胆总管闭锁；Ⅱ型：肝总管闭锁；Ⅲ型：肝门部闭锁，且术中造影确诊。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件处理数据，定性资料以例数(%)描述，组间比较采用2检验；定量资料以均数±标准差描述，组间比较行t检验，生存资料分析采用Kaplan-Meier法绘制生存率曲线，并进行Log-Rank检验；多因素分析采用Cox回归模型，检验水准α除特别说明外均设定为0.05。

2 结果

2.1 全组术后2年内随访结果

自2013年5月随访至2017年11月，75例BA患儿在kasai术后6个月内死亡12例，6个月～1年内死亡5例，1～2年内死亡12例。75例BA患儿术后6个月、1年、2年累积自体肝生存率分别为84.00%(63/75)、77.33%(58/75)、61.33%(46/75)(图1)。

不同性别、月龄患儿2年累积自体肝生存率对比差异无统计学意义(P>0.05)，随手术日龄、BA分型增加，BA患儿2年累积自体肝生存率下降(P<0.05)，黄疸消退不明显、肝功能恢复较差、发生胆管炎患儿2年累积自体肝生存率低于黄疸消退明显、肝功能恢复良好、未发生胆管炎患儿(P<0.05)(表1)。

图1kasai术后2年内生存曲线分析

2.2 影响BA患儿kasai术后疗效的单因素分析

不同性别、月龄患儿2年累积自体肝生存率对比差异无统计学意义(P>0.05)。随手术日龄、BA分型增加，BA患儿2年累积自体肝生存率下降(P<0.05)。黄疸消退不明显、肝功能恢复较差、发生胆管炎患儿2年累积自体肝生存率低于黄疸消退明显、肝功能恢复良好、未发生胆管炎患儿(P<0.05)(表1)。

表1 影响BA患儿kasai术后疗效的单因素分析[n(%)]

2.3 影响BA患儿kasai术后疗效的多因素分析

以kasai术后2年累积自体肝生存率为因变量，以上述有统计学意义因素作为自变量，代入COX回归模型进行多因素分析。赋值方法：手术日龄0=<60 d，1=61～90 d，2=>90 d；BA分型：0=Ⅰ型，1=Ⅱ型，2=Ⅲ型；黄疸消退：0=不明显，1=明显，肝功能恢复：0=良好，1=较差；胆管炎：0=否，1=是。多因素COX回归模型分析结果显示,手术日龄长、黄疸消退不明显、肝功能恢复较差、发生胆管炎是影响BA患儿kasai术后预后的独立影响因素(P<0.05)(表2)。

表2 影响BA患儿kasai术后疗效的多因素分析

3 讨 论

BA为小儿常见肝胆外科疾病，其病理特征为阻塞性黄疸，患儿肝组织受淤积胆红素刺激，发生肝脏纤维化及肝硬化，若未及时治疗可发展为肝胆淤积性肝硬化、门脉高压，最终出现肝衰竭死亡[7]。kasai术为日本学者Kasai首创的治疗BA的术式，该术依靠自体肝脏建立胆汁引流，通过切除发育不良及未发育胆囊，游离肝门部纤维斑块，从而显著提高患儿生存率[8]，但手术无法阻止肝纤维化进展，约70%～80%患儿术后肝纤维化仍持续存在而影响长期预后，60.5%长期生存患儿会因为各种进行性肝脏相关并发症而最终行肝移植[9-10]。研究[11]认为，BA患儿本身病理状态、手术医生经验、肝纤维化程度、术后肝硬化相关并发症(腹水、出血、肝肺综合征)、胆管炎、肝内囊肿等是kasai术后疗效的主要影响因素。刘秀美等[12]的研究结果显示，术时年龄越大，肝细胞损伤越严重，汇管区胆管增多，肝纤维化越严重，其中热休克蛋白70(HSP70)被认为参与肝纤维化进展，HSP70表达上调常预示BA患儿预后不良，可见肝功能恢复对BA患儿预后有重要影响[13]。

本研究在既往研究基础上对四川大学华西医院75例行kasai术的BA患儿临床资料进行回顾性分析，结果显示75例BA患儿术后6个月、1年、2年累积自体肝生存率分别为84.00%(63/75)、77.33%(58/75)、61.33%(46/75)，这与张震等[14]报道的218例BA患儿kasai术后1年、2年、3年自体肝累积生存率83.0%、56.8%、40.2%相近。本研究中生存曲线分析显示，kasai术后6～18个月内图形最陡，提示此期为BA患儿病情变化大、生存率下降最快时期，亦是影响kasai术后生存的关键时段。此后生存曲线趋势变缓，这可能与患儿日龄较小、术后早期并发症高、病情变化大、家长信心丧失有关。而24个月后随患儿年龄增长，长期生存可能性增大。在kasai术后疗效影响因素方面，本研究结果显示，随手术日龄、BA分型增加，BA患儿2年累积自体肝生存率下降，且黄疸消退不明显、肝功能恢复较差、发生胆管炎患儿2年累积自体肝生存率低于黄疸消退明显、肝功能恢复良好、未发生胆管炎患儿，而不同性别、月龄患儿2年累积自体肝生存率差异无统计学意义(P>0.05)。多因素COX回归模型分析结果显示，手术日龄长、黄疸消退不明显、肝功能恢复较差、发生胆管炎是BA患儿kasai术后预后的独立影响因素，尤其是胆管炎对预后影响最大(HR=2.377)，这与孙雪等[15]的研究结果相近。手术日龄越大，黄疸消退、肝功能恢复情况越差，kasai预后不佳，因此降低BA患儿kasai手术日龄是改善预后关键；BA分型也是kasai术后疗效影响因素，分型越高，预后越差；肝功能恢复是BA患儿kasai术后疗效独立影响因素，推测与肝功能恢复情况受胆管炎、BA分型、手术日龄影响有关。在临床工作中，肝功能作为一项常见、简便易行化验指标，对指导临床术后随访，及时了解患儿术后恢复情况有重要意义；胆管炎为BA术后常见并发症，发生率约55%～90%，晚期胆管炎可引起门脉高压、肝硬化等，不利于预后[16]。因此除性别、月龄外，手术日龄长、黄疸消退不明显、肝功能恢复较差、发生胆管炎是BA患儿kasai术后疗效的独立影响因素，应加以监测。

综上所述，BA患儿kasai术后2年内生存率呈下降趋势，其中手术日龄及黄疸消退、肝功能恢复、胆管炎情况是疗效的独立影响因素。临床上应提高对BA患儿黄疸、大便异常的警觉，进行规范化诊疗，与家属有效沟通，尽早行手术治疗，并指导家属正确预防胆管炎，定期复查肝功能恢复情况，改善患儿预后。

[1]Nizery L, Chardot C, Sissaoui S,etal. Biliary atresia: Clinical advances and perspectives[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2016, 40(3): 281-287.

[2]傅骏, 曹中伟, 曹超, 等. 不同术式经内镜下行乳头括约肌切开术(EST)对老年人胆总管结石术后肠胆反流的影响[J]. 成都医学院学报, 2013, 8(4): 388-392.

[3]岳铭, 杨合英, 王家祥. 小儿胆道闭锁Kasai术后激素应用效果的临床分析[J]. 医学与哲学(B), 2016(7): 56-58.

[4]许楷斯, 许华, 罗文, 等. 温阳活血化湿法治疗胆道闭锁手术后患儿的临床疗效分析[J]. 中医药导报, 2016, 22(2): 61-64.

[5]詹江华, 卫园园. 胆道闭锁患儿Kasai术后胆管炎病因及诊疗状况[J]. 天津医药, 2016, 44(7): 803-806.

[6]中华医学会小儿外科分会新生儿外科学组. 中国大陆地区胆道闭锁诊断及治疗(专家共识)[J]. 中华小儿外科杂志, 2013, 34(9):700-705.

[7]王凯, 陈亚军, 彭春辉,等. 腹部磁共振在胆道闭锁患儿Kasai术后随访中应用的相关研究[J]. 中华小儿外科杂志, 2016, 37(12):917-923.

[8]张中喜, 沈立, 张平平,等. 肝门-空肠吻合术治疗Ⅲ型胆道闭锁42例报告[J]. 中华肝胆外科杂志, 2015, 21(8):548-550.

[9]Nio M, Wada M, Sasaki H,etal. Effects of age at Kasai portoenterostomy on the surgical outcome: a review of the literature[J]. Surg Today, 2015, 45(7): 813-818.

[10] Bijl E J, Bharwani K D, Houwen R H,etal. The long-term outcome of the Kasai operation in patients with biliary atresia: a systematic review[J]. Neth J Med, 2013, 71(4): 170-173.

[11] 陈功, 郑珊. 新生儿胆道闭锁治疗过程中的常见临床问题[J]. 临床肝胆病杂志, 2015, 31(8): 1226-1229.

[12] 刘秀美, 孟娇, 陈帅, 等. 胆道闭锁患儿术时肝纤维化与年龄等因素相关性探讨[J]. 中国医师进修杂志, 2017, 40(6): 509-513.

[13] 赵金磊, 范晓鸽, 靳三丁, 等. 热休克蛋白70在胆道闭锁肝组织纤维化中作用及对预后影响[J]. 临床儿科杂志, 2017, 35(2): 106-110.

[14] 张震, 李龙, 乔国梁, 等. 胆道闭锁Kasai术后生存率及条件生存率分析[J]. 临床小儿外科杂志, 2015, 14(1): 25-28.

[15] 孙雪, 任红霞, 吴晓霞,等. 胆道闭锁Kasai术后相关预后因素分析和对策[J]. 中华小儿外科杂志, 2017, 38(3):201-206.

[16] 李艳阳, 杨合英, 王家祥,等. 99例胆道闭锁Kasai术后疗效及相关因素分析[J]. 中华小儿外科杂志, 2015, 36(4):249-253.