何首乌及其制剂不良反应文献分析

高贵元 罗远林 黄捷 喻剑 张国利 张芳 邵迎新

[摘要] 目的 探討何首乌所致不良反应的发生特点、原因及其肝损伤的作用机制，为临床合理用药提供参考。 方法 检索万方数据知识服务平台、维普网、中国知网、PubMed数据库和药品监督管理部门网站信息，筛选出2000年1月～2017年9月国内外有关何首乌及其制剂的不良反应文献报道，归纳并进行统计分析。 结果 检索到国内文献84篇（429例）、国外文献9篇（39例），共获取国内外何首乌所致不良反应468例，其中以肝损伤最为常见。国内外不良反应均好发于40～<50岁[国内26例（34.21%），国外13例（40.63%）]；多发生在给药后16～30 d[国内87例（48.07%），国外10例（33.33%）]；国内男性发生比例稍低于女性（46.60%比53.40%），国外男性发生比例稍高于女性（56.41%比43.59%）；炮制前后、正常剂量和超剂量应用均可引起不良反应的发生；大多数患者预后良好，但存在3例死亡病例；并可通过引起体内代谢异常、免疫应激反应和肝细胞凋亡等作用机制引起肝损伤不良反应。 结论 何首乌及其制剂可引起严重不良反应，其发生与多种因素相关；临床上尤应重视其肝损伤不良反应，加强临床用药监护，密切观察用药后反应，确保临床用药安全。

[关键词] 何首乌；不良反应；文献分析；作用机制；肝损伤

[中图分类号] R286 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）02（b）-0131-05

[Abstract] Objective To explore the characteristics and general rules of adverse drug reactions （ADRs） and the mechanism of liver damage of Polygonum multiflorum and its preparations， and provide reference for clinical rational drug use. Methods The literatures of ADRs induced by Polygonum multiflorum and its preparations， retrieved from Wanfang data knowledge service platform， VIP info， CNKI， PubMed and food and drug administration website at home and abroad from January 2000 to September 2017， were statistically analyzed. Results A total of 84 reports in China （429 cases）and 9 reports abroad （39 cases）， involving 468 cases induced by Polygonum multiflorum and its preparations， were collected. Main clinical manifestations were the liver damage. Polygonum multiflorum-induced ADRs had a high occurrence rate in the people over 40-<50 years old [26 cases （34.21%） in China， 13 cases （40.63%） abroad]， most ADRs occurred in 16-30 days after the medication [87 cases （48.07%） in China， 10 cases （33.33%） abroad]. The proportion of male was less than that of female in China （46.60% vs. 53.40%）， the proportion of male was more than that of female abroad （56.41% vs. 43.59%）. The ADRs could be caused by the different degrees of processing， normal dosage and overdose. Good prognosis could be obtained by most cases， while there were 3 death cases. Liver damage could be induced by means of metabolic abnormality， immune stress response and liver cell apoptosis， and so on. Conclusion Polygonum multiflorum and its preparations can induce serious ADRs and the occurrence of ADRs is associated with a variety of factors. It is necessary to pay more attention to the ADR of liver damage， clinical pharmacist should take initiative to monitor ADR and give close observation to the reactions of medication， so as to ensure the safety of medication.

[Key words] Polygonum multiflorum； Adverse drug reactions； Literatures analysis； Mechanism； Liver damage

何首乌为临床常见补益中药，是许多中药成方制剂的组成成分，具有降血脂、抗衰老、免疫调节、抗肿瘤和乌发、生发等[1-2]多种药理活性。近年来，随着其在临床上的广泛应用，有关何首乌及其制剂的不良反应报道也日益增多。其中，以肝损伤最为常见，已引起国内外学者的高度重视[3-4]。为此，通过查阅国内外相关文献，对其不良反应的发生人群、临床表现、活性成分等方面进行分析整理，旨在发现其不良反应发生的特点、原因，进而进一步探讨其肝损伤作用机制，为何首乌临床安全应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本文以“何首乌”“不良反应”“Polygonum multiflorum”“Adverse drug reaction”为检索词，利用万方数据知识服务平台、维普网、中国知网、PubMed数据库及药品监督管理部门网站信息，检索2000年1月～2017年9月国内外医药期刊等公开发表的有关何首乌及其制剂不良反应相关案例报道，剔除综述文献、大会论文病例报道和重复病例报道。

1.2 方法

根据文献纳入标准，筛选出2000年1月～2017年9月公开发表的何首乌相关不良反应案例文献，采用回顾性研究方法[5]，统计分析案例中患者年龄性别分布、用药原因、不良反应潜伏期、不良反应治疗与预后，及探讨肝损伤不良反应机制。

2 结果

2.1 国内不良反应临床文献报道

检索到国内2000年1月～2017年9月公开发表的何首乌相关不良反应文献案例报道84篇，共429例。其中个案报道48篇，占文献总篇数的57.14%。多案例分析报道36篇，占总文献总篇数的42.86%；肝损伤不良反应文献案例报道74篇，肝损伤不良反应涉及到不同程度肝损伤、肝毒性、肝炎，获取有效肝损伤病例401例，占93.47%，其他不良反应文献案例报道较少，统计有10篇，共28例（6.53%）。

2.1.1 国内不良反应的基本用药情况 在所有案例中，剔除性别不详统计有382例，其中女204例，占53.40%，男178例，占46.60%，男女比例为1∶1.15。由此可见何首乌的不良反应发生率与性别分布没有明显的统计学意义。去除案例报道中年龄不明确的，总共得到76例不良反应报道，国内何首乌发生不良反应患者年龄分布情况见表1。发生不良反应的患者最小年龄为8岁，最大72岁，好发于40～<50岁的人群，占统计总人数的34.21%。统计有明确用药原因治疗症状的案例中，占主导的为白发脱发（79.49%），其次是提高免疫力的治疗中8.25%，失眠和降血脂各占3.09%和3.09%，还有其他的用药原因占6.08%。用药类别分为2种，在所有案例中剔除不明确用药剂型得到213例中，第一类为首乌片、首乌丸、首乌口服液等中成药，占36.62%；第二类为中药饮片包括生何首乌、制何首乌以及含何首乌炮制品的占63.38%。依据中国药典规定何首乌的用药剂量为标准，统计除去不明确给药剂量的案例后，中成药按照说明书的例数为112例；中药饮片按照标准服用剂量为26例（≤12 g/d），而超剂量（>12 g/d）的为33例（56.14%）。对国内不良反应发生的时间分布进行统计，去除用药时间不详的案例，得到181例，发病的潜伏期最长的12个月，最短的为1 h，其中16～30 d的占48.07%。患者发生不良反应的时间统计见表2。

2.1.2 国内不良反应临床表现与预后治疗 通过搜索数据库，国内有关何首乌不良反应文献，肝损伤占93.47%，患者初期症状主要表现为不同程度的乏力、纳差、尿色加深、黄疸和肝功能异常，其相关的生化指标也明显变化，如转氨酶和总胆红素的变化，其中还有一些患者还伴有恶心呕吐和腹泻腹胀等临床症状。若患者感觉不适，何首乌需要被立即停用，给予护肝药如使用还原型谷胱甘肽、甘草酸二铵、葡萄糖及維生素C等药物以及结合相关退黄、降酶等治疗方法进行综合治疗，患者临床症状大多能较快恢复，预后良好，一般都在1～2个月之间痊愈，其中死亡2例。除了上述的肝损伤不良反应以外，还有28例（6.53%）报道何首乌引起的其他不良反应，如过敏反应[6-7]、胃肠道反应[8-11]、药物热反应[12]和慢性肠炎[13]等，何首乌还可引起口干[14]、心悸和头晕[15]等不良反应。

2.2 国外不良反应临床文献报道

检索PubMed检索平台及国外药品监管部门网站信息2000年1月～2017年9月何首乌的不良反应，得到9篇，共39例[16-24]国外相关不良反应报道。涉及的药物主要有首乌片、Shen-Min等何首乌单方或复方的补剂。

2.2.1 国外不良反应的基本用药情况 在39例案例中，女性占43.59%，男性占56.41%，男女比例为1.29∶1。去除了1例药物剂型不明确，其余统计结果显示，首乌片等的中成药13例，占总剂型的34.21%；中药饮片类25例（65.79%）。中成药的用药剂量全部按照说明书的标准，中药饮片的给药剂量均不明确。剔除年龄不明确的案例，共统计32例，发生不良反应的最小年龄为5岁，最大78岁，好发于40～<50岁的人群，占40.63%，患者发生不良反应的年龄的分布见表3。去除用药时间不详的案例，其中潜伏期在16～30 d的比例最大，占33.33%。其中有明确用药原因治疗症状的案例中，占主导的为白发脱发。

2.2.2 国外不良反应临床表现与预后治疗 早期在2001年，澳大利亚出现首例何首乌不良反应，接着意大利和俄罗斯等国也相继报道出何首乌的不良反应，患者在服用何首乌后出现黄疸、恶心、腹痛、黑尿等药物性肝损伤症状的不良反应。2006年1例纽约28岁白人女性因脱发在服用“Shen-Min”8周后，出现严重的肝损伤不良反应，给予停药治疗不良反应3周后，恢复健康[12]。2006年3月30日，英国药品监督管理局（MHRA）统计报道，有7例（5女2男，年龄36～70岁）疑似何首乌相关的不良反应，引起了大家的重视[20]。在39例案例中，死亡1例，肝移植手术1例，其他服药后均可在不同时间内给予护肝保肝等药后恢复。

3 分析与讨论

3.1 患者性别及年龄与不良反应

通过对国内429例和国外39例报道分析发现，国内和国外的男女发生比例分别为（46.60%比53.40%，56.41%比43.59%），但两者比例都接近1∶1，提示不良反应的发生与性别相关性不大，可能与不同地区人群药物使用频率有关。从国内外发生不良反应的年龄分布和用药原因来看，最小发生年龄<10岁，最高发生年龄>70岁，说明何首乌可能在不同年龄层均可存在发生不良反应，其中，好发于40～<50岁的人群，在国内外明确用药原因的案例中，占主导的为白发脱发，这可能与该年龄段的患者用于使用何首乌治疗白发脱发频率较高有关。因此，在用药前应考虑到患者用药史、用药频率以及肝功能状况，进行个体化的给药方案，加强何首乌的用药监护，加强临床用药安全意识，减少不良反应的发生。

3.2 用药情况与不良反应

从国内外用药情况来看，本研究发现，患者在使用首乌片等中成药时，大部分在明确用药情况的条件下，能够遵守说明书给药剂量进行用药；在使用中药饮片，如生何首乌、制何首乌及何首乌炮制品时，据国内不良反应报告统计，中药饮片超剂量服用的占56.14%，但据报道分析后发现，正常剂量和超剂量给药均能引起不良反应的发生，这说明何首乌引起的不良反应可能与药物在体内代谢过程中有关。在何首乌的不良反应报道中，肝损伤报道居多，还有少部分早期报道的其他临床症状不良反应。国家食品药品监督管理局（CFDA）不良反应信息通报提出关注口服何首乌及其成方制剂引起的肝损伤风险[25]。

同时还发现，肝损伤现象部分具有家族性和重复发生的特点，这也提示，何首乌可能与体内遗传性酶有关，使用前需注意有没有用药过往史。一般情况下何首乌致肝损伤具有一定的可逆性和治愈性，预后良好，在停药后通过保肝治疗能好转，但是在2013年的报道中，1例60岁男性患者因上消化道出血、肝昏迷和l例45岁女性患者病程后期发展为肝衰竭，发生死亡[26]。这也提示医务人员应注意告知何首乌用药患者，一经发现何首乌的初期不良反应症状，应立即停药，给予药物治疗，提高何首乌的用药安全性。

3.3 发病潜伏期与不良反应

在已统计的报道中，国内发病潜伏期最短为1 h，最长时间为12个月，其中国内报道中潜伏期在16～30 d内出现不良反应的患者占48.07%，用药潜伏期在30 d内的患者引发的不良反应占75.69%，国外统计也显示潜伏期在16～30 d内出现不良反应的患者比例最大，这提示患者在用药时，其引起的不良反应的发病潜伏期一般在半个月到1个月左右，医务人员应提醒患者安全用药，一经发现不适，立即就医。

3.4 何首乌活性成分与不良反应

二苯乙烯苷類、蒽醌类、色原酮类、卵磷脂及聚合原花青素类化合物为何首乌的主要活性成分。何首乌中活性成分的组成和含量会随着炮制进程的转变而改变。何首乌的水提取液比何首乌的丙酮提取液肝毒性大[27]。然而游离蒽醌和D-葡萄糖的含量，会随炮制时间的增加而增加，多糖含量会略有增加。而结合蒽醌、D-果糖、蔗糖和二苯乙烯苷的含量会随炮制时间的增加而逐渐减少。何首乌中微量元素的含量在炮制前后只是略有改变。林龙飞[28]研究发现，何首乌活性成分蒽醌类化合物如大黄素及其衍生物可能与何首乌中致肝损伤不良反应有关，并且何首乌的四种提取物对人正常肝细胞LO2细胞毒性大小研究结果显示，生首乌醇提物毒性最大，其次是生首乌水提物和制首乌醇提物，毒性最小的为制首乌水提物。但是在何首乌的不良反应研究中，究竟是哪种成分引起的不良反应，仍需要进一步的研究。

目前，除了肝损伤以外的相关不良反应报道较少，而何首乌的肝损伤不良反应引起了国内外很多国家的关注，肝损伤不良反应已经成为热点以及难点，并且何首乌引起的肝损伤具体机制并不清楚，需要进一步对引起肝损伤的机制进行更深入的探讨。

3.5 肝损伤不良反应作用机制的基础研究探讨

3.5.1 基于体内代谢异常的肝损伤研究 基于临床标本和代谢组学技术，以何首乌肝毒性诊断标志物为研究基准和筛选模式，对何首乌肝毒性临床数据分析中发现，患者血清中胆汁淤积的灵敏指标，如总胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶和脂代谢相关生化指标等，较正常组相比有着明显的变化[29]，说明何首乌可能影响新陈代谢导致胆汁淤积。对小鼠肝脏体内代谢通路的“时-毒”关系进行研究，制何首乌醇提取物（50 g/kg）连续给药6周后，发现何首乌可以通过作用于细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，影响ATP的分解和利用，使肝细胞结构和代谢功能发生紊乱[30]。进一步研究发现，线粒体功能的氧化磷酸化与何首乌的长期摄入也有密切关系，长期摄入何首乌后会使还原型辅酶Ⅰ脱氨酶家族蛋白、苯丙氨酸代谢产生异常现象，从而使线粒体功能和氧化磷酸化功能受损，ROS产生增加[31]，也可导致机体体液中肝微粒体细胞色素P450单氧化酶抗体（CYP450）含量增加，降低影响CYP450和CYP2E1的活性，从而影响机体代谢功能有毒物质不能及时被清除，诱发肝损伤[32]，但这种可能的机制导致体内代谢异常从而产生肝损伤现象还需要进一步研究与考证。

3.5.2 基于免疫应激诱导的肝损伤的作用研究 为探讨和确证免疫应激是否为何首乌特异质肝损伤机制以及筛查出可能的相关组成成分、细胞因子及生物标志物，有研究利用免疫应激模型，采用制首乌水煎液进行大鼠灌胃给药28 d，发现给药组的大鼠肝脏有轻度肝损害，病理切片显示肝脏已有炎症迹象[33]。对何首乌肝毒性作用机制进一步深入探讨，发现非依赖性（TRIF）作用的信号通路可以通过激活TRAK-6，进而激活NF-κB基因活化表达，还能激活IRF-3，诱导TNF-β，最终引起炎症因子的释放，产生炎性反应[34]。上述结果表明，免疫应激反应可能是何首乌特异质肝损伤作用机制之一。

3.5.3 基于肝细胞凋亡作用诱导肝损伤的作用研究 何首乌主要成分大黄素、大黄酸和二苯乙烯苷对LO2细胞、BEL细胞的影响研究发现，高浓度的大黄素类化合物（何首乌的主要成分）较长时间作用于LO2细胞和肝癌细胞均会产生细胞毒性，从而发生肝毒性效应。为了进一步研究这种毒性，是怎样引起的，以及何首乌又是怎样作用于细胞的，实验又研究了其对相关细胞凋亡蛋白的影响，结果显示，何首乌的大黄素、大黄酸（50 μmol/L）可通过上调LO2细胞中促凋亡蛋白Bax和Casepase-3的表达，下调Bcl-2的表达，发挥促细胞凋亡作用，由此也进一步证明了何首乌导致的肝损伤可能机制为激活了肝细胞的促凋亡信号通路[35]。又有文献报道，导致肝细胞凋亡和药物性肝损伤的主要成分之一可能是何首乌的另一种成分大黄酚[36]。生、制何首乌95%乙醇洗脱物对LO2细胞有明显的生长抑制作用。但是具体何首乌的其他成分是否可以通过其他途径发生肝损伤作用仍需进一步研究。

4 结论

由上述国内外的不良反应统计结果可得，何首乌引起的不良反应具有以下特点：①何首乌引发的不良反应以肝损伤最为常见；②白发、脱发或保健是大多数患者用药原因；③发病潜伏期分布广泛，多数发病时间发生在16～30 d；④炮制前后，超剂量用药和部分药典推荐正常剂量用药均可引起不良反应发生；⑤何首乌引起的不良反应在国内外文献报道均出现男女比例接近1∶1，与性别无明显相关性，均好发于40～<50岁的人群，且存在少量家族性倾向；⑥相关肝损伤症状为大多数临床表现；⑦大部分均预后良好，但存在死亡病例3例。

何首乌及其制剂可引起严重的不良反应，以肝损伤最为常见。临床使用何首乌时需警惕临床药物监测，同时也需加强对何首乌产地、购买途径、质量检查和炮制方法的管理，应对何首乌毒理机制的研究，尤其是肝损伤机制的研究，并且对患者使用何首乌前进行肝功能检测，确保用药安全。

何首乌肝毒性不良反应作用机制相关研究较少，且实验研究结果各不相同，且有矛盾，为了提高何首乌在临床上的用药安全性，需从体内药理活性和药剂学等多方面开展进一步深入研究，为何首乌肝毒性不良反应发生机制提供理论依据，指导临床合理用药。深入且系统地研究何首乌的毒性作用及其机制，可为其临床应用提供科学依据。

[参考文献]

[1] 国家药典委员会.中国药典[M].一部.北京：中国医药科技出版社，2015：175-176.

[2] 杨红莉，葛珍珍，孙震晓.何首乌药理研究新进展[J].中药材，2013，36（10）：1713-1717.

[3] Zhu W，Xue X，Zhang Z，Structural，physicochemical，antioxidant and antitumor property of an acidic polysaccharide from Polygonum multiflorum [J]. Int J Biol Macromol，2017，96（3）：494-500.

[4] Tamta H，Pawar RS，Wamer WG，et al. Investigation of cytochrome P450-mediated toxicity of extracts of Polygonum multiflorum and Chelidonium majus [J]. Planta Med，2012， 78（11）：1142.

[5] 高贵元，陈丽华，张芳，等.复方甘草酸苷致不良反应文献分析[J].中国药房，2016，27（14）：1932-1935.

[6] 邹萍，童树洪.制首乌水煎剂致不良反应1例[J].中国中药杂志，2007，32（5）：443.

[7] 吕宏宇，徐兵.润燥止痒胶囊致皮肤过敏反应1例[J].中国药师，2011，14（6）：858.

[8] 施宗学，钟宏，黄文芳.心元胶囊治疗冠心病心绞痛的疗效及安全性评价[J].中国中医急症，2005，14（2）：102-103.

[9] 陶領钢，袁勇贵.活力苏口服液和艾司唑仑治疗失眠症的临床对照研究[J].华夏医学，2005，18（6）：935-936.

[10] 林利虹，曾山鹰，任野，等.润燥止痒胶囊治疗老年性瘙痒症疗效观察[J].皮肤性病诊疗学杂志，2008，15（5）：291-292.

[11] 李振魁.肺结核丸治疗空洞型肺结核临床100例疗效观察[J].医学信息旬刊，2011，24（1）：617-618.

[12] 卢训丛.何首乌致药物热1例报告[J].中药与临床，2013， 4（3）：40-41.

[13] 孙兰凤.何首乌代茶饮致慢性肠炎一例[J].中国药物与临床，2004，4（9）：703.

[14] 刘新年，杨爱莲.心元胶囊治疗老年冠心病60例[J].医药导报，2002，21（s1）：40.

[15] 赵冬梅，李明辉.精乌胶囊致心悸、头晕、麻木1例[J].中国药物警戒，2015，12（4）：253.

[16] Park GJ，Mann SP，Meng MC. Acute hepatitis induced by Shou-Wu-Pian，a herbal product derived from Polygonum multiflorum [J]. J Gastroenterol Hepatol，2001，16（1）：115-117.

[17] Mazzanti G，Battinelli L，Daniele C，et al. New case of acute hepatitis following the consumption of Shou Wu Pian，a Chinese herbal product derived from Polygonum multiflorum [J]. Ann Intern Med，2004，140（7）：E589-E590.

[18] Panis B，Wong DR，Hooymans PM，et al. Recurrent toxic hepatitis in a Caucasian girl related to the use of Shou-Wu-Pian，a Chinese herbal preparation [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr，2005，41（2）：256-258.

[19] Cárdenas A，Restrepo JC，Sierra F，et al. Acute hepatitis due to shen-min：a herbal product derived from Polygonum multiflorum [J]. J Clin Gastroenterol，2006，40（7）：629-632.

[20] 国家食品药品监督管理局药品评价中心.英国MHRA警告何首乌的肝损害不良反应[J].中国药物警戒，2006，3（5）：313-314.

[21] Laird AR，Ramchandani N，Degoma EM，et al. Acute hepatitis associated with the use of an herbal supplement（Polygonum multiflorum）mimicking iron-overload syndrome [J]. J Clin Gastroenterol，2008，42（7）：861-862.

[22] Furukawa M，Kasajima S，Nakamura Y，et al. Toxic hepatitis induced by show-wu-pian，a Chinese herbal preparation [J]. Internal Med，2010，49（15）：1537-1540.

[23] Jung KA，Min HJ，Yoo SS，et al. Drug-Induced Liver Injury：Twenty Five Cases of Acute Hepatitis Following Ingestion of Polygonum multiflorum Thunb [J]. Gut Liver，2011，5（4）：493-499.

[24] Banarova A，Koller T，Payer J. Toxic hepatitis induced by Polygonum multiflorum [J]. Vnitrni Lekarstvi，2012，58（12）：958-962.

[25] 國家食品药品监督管理总局.关注口服何首乌及其成方制剂引起的肝损伤风险[J].中国社区医师，2014，30（24）：20.

[26] 张艳，陈爽，卢磊.何首乌致药物性肝损伤36例临床分析[J].海南医学，2013，24（2）：235-237.

[27] Wu X，Chen X，Huang Q，et al. Toxicity of raw and processed roots of Polygonum multiflorum [J]. Fitoterapia，2012，83（3）：469-475.

[28] 林龙飞.何首乌致肝损伤成分及作用机制研究[D].北京：北京中医药大学，2016.

[29] 马致洁.何首乌肝毒性客观性、临床标志物及损伤机制的初步研究[D].成都：成都中医药大学，2013.

[30] 黄建平，黄文豪.何首乌致肝功能损害1例报告[J].中华医学实践杂志，2007，3（15）：41.

[31] 欧莉.基于不同肾虚证候的何首乌致肝损伤机制研究[D].成都：成都中医药大学，2016.

[32] 谢丽华，樊星，吴纯启，等.何首乌乙醇提取液对LPS诱导大鼠肝脏CYP450酶的影响[J].药物评价研究，2016， 39（2）：175-182.

[33] 王涛，王佳颖，周植星，等.何首乌水提物大鼠连续灌胃给药28d肝毒性研究——胆汁淤积相关机制探讨[J].中国中药杂志，2015，37（11）：1445-1450.

[34] 毛宏梅，谢丽华，樊星，等.何首乌醇提物对脂多糖诱导大鼠肝TLR4/TRIF/IRF-3信号通路的影响[J].国际药学研究杂志，2016，43（3）：496-503.

[35] 孙向红，孙玉维，李红，等.何首乌主要成分大黄素、大黄酸和二苯乙烯苷对肝细胞、肝癌细胞的影响[J].现代中西医结合杂志，2010，19（11）：1315-1319.

[36] 卫培峰，党艳丽，焦晨莉，等.何首乌不同成分与肝细胞凋亡的相关性研究[J].陕西中医，2009，30（2）：236-238.