绝经期妇女乳腺癌的不同药物治疗及预后影响因素分析

方健 文世民 赵君健 唐志立 张欣平 陈思林

[摘要] 目的 分析替吉奥对照卡培他滨治疗绝经期妇女晚期乳腺癌的效果、安全性并探讨患者预后的影响因素。 方法 以2013年1月～2015年6月南充市中心医院肿瘤内科收治的绝经期妇女晚期乳腺癌患者61例为研究对象，采用随机数字表法将患者分为替吉奥组（31例）和卡培他滨组（30例）。对比分析两组的临床疗效和预后的影响因素。 结果 替吉奥组及卡培他滨组的总有效率（32.26% vs. 30.00%，χ2=0.036，P=0.849）、疾病控制率（67.74% vs. 63.33%，χ2=0.131，P=0.717），差异均无统计学意义；两组中位术后无复发生存时间差异无统计学意义（5.7个月 vs. 5.1个月，χ2=0.107，P=0.744）；替吉奥组高胆红素血症发生率高于卡培他滨组（χ2=10.227，P=0.001），而卡培他滨组手足综合症发生率高于替吉奥组高胆（χ2=10.377，P=0.001）；无复发生存时间、转移灶数目为患者PFS的独立影响因素。 结论 替吉奥与卡培他滨治疗绝经期妇女晚期乳腺癌的临床疗效相当，均能取得较好的疗效，不良反应略有差异，但均可耐受。

[关键词] 绝经期妇女；晚期乳腺癌；替吉奥；卡培他滨；影响因素

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）02（b）-0103-04

[Abstract] Objective To analyze the efficacy， safety and the related factors of S-1 and Capecitabine in treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women's. Methods From January 2013 to June 2015， 61 cases of menopausal women with advanced breast cancer admitted to Department of Oncology in Nanchong Central Hospital were selected as subjects， and all subjects were randomly divided into S-1 treatment group （31 cases） and Capecitabine treatment group （30 cases） by random number table. The clinical efficacy and prognosis of the two groups were compared and prognostic factors of all patients were analyzed. Results There was no significant difference in rate of ORR （32.26% vs. 30%， χ2=0.036， P=0.849）， DCR （67.74% vs. 63.33%， χ2=0.131， P=0.717） in S-1 group and Capecitabine group， and there was no significant difference in median PFS time between the two groups （5.7 months vs. 5.1 months， χ2=0.107， P=0.744）. The incidence of hyperbilirubinemia of the S-1 group was higher than that of the Capecitabine group （χ2=10.227， P=0.001）， and the incidence of hand foot syndrome of the Capecitabine group was higher than that of the S-1 group （χ2=10.377， P=0.001）. Disease free survival and the number of metastases was independent factors of PFS. Conclusion The clinical efficacy of S-1 and Capecitabine in treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women is equivalent， and all can obtain good curative effect， the adverse reaction is slightly different， but all can be tolerated.

[Key words] Menopausal women； Advanced breast cancer； S-1； Capecitabine； Influencing factors

乳腺癌是一種发病率较高的恶性肿瘤[1]，且发病率随年龄增长而升高，50～54岁达到高峰[2-3]。乳腺癌的治疗有手术、放疗、化疗、靶向治疗、内分泌治疗等方式[4-5]，早期疗效较佳，但晚期治疗目前仍然是医学界一大难题。晚期乳腺癌以化疗为主，并结合放疗等多种手段治疗[6]。临床一线化疗常用含蒽环类和紫杉类药物，但毒副作用严重，多数患者不能耐受[7]。卡培他滨是挽救乳腺癌患者的标准药物，但其手足综合征、消化道反应较重，一定程度上限制了临床应用[8]。替吉奥国外研究较多，国内报道较少[9]。绝经期妇女作为女性特殊的一类人群，对其罹患乳腺癌后治疗的报道也相对较少。因此，本研究采用替吉奥对照卡培他滨对绝经期妇女晚期乳腺癌患者进行治疗，结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2013年1月～2015年6月南充市中心医院（以下简称“我院”）肿瘤内科收治的绝经期妇女晚期乳腺癌患者为研究对象。纳入标准：①绝经期女性患者；②细胞学或组织学诊断为晚期乳腺癌，且有影像学可测量病灶；③预计生存期≥6个月；④曾经接受过一线治疗及内分泌治疗失败的患者（接受化疗的患者经过4周以上的洗脱期，接受抗代谢治疗和内分泌治疗的患者经过2周以上的洗脱期）；⑤无严重肝肾功能、心脑血管疾病、胃肠道疾病、化疗禁忌证等；⑥知情同意愿意参与本次研究并签署知情同意书且依从性良好。本研究通过我院医学伦理委员会批准。共61例患者符合纳入标准，采用数字表法将患者随机分为替吉奥治疗组（31例）和卡培他滨治疗组（30例）。两组患者中位年龄[57.5（43～68）岁 vs. 56.8（41～69）岁，t=0.681，P=0.497]、分子分型（Luminal A型、Luminal B型、Her-2过表达型和三阴型两组分别为5、13、7例和6例以及4、11、8例和7例，χ2=0.405，P=0.939）、EOCG评分（评为0、1、2分的例数两组分别为4、21、6例和5、16、9例（χ2=1.371，P=0.504）、既往患病情况（既往有肝脏转移者两组例数分别为16例和17例（χ2=0.157，P=0.692；既往有肺脏转移者两组例数分别为19和16例（χ2=0.395，P=0.530）等一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 替吉奥组 给予替吉奥胶囊（山东齐鲁药业有限公司，国药准字H20100150，生产批号：130602NB）治疗，根据患者的体表面积（BSA）决定用药剂量，40～60 mg/d（BSA≤1.25 m3，剂量 80 mg/d；1.25 m31.5 m3，剂量为120 mg/d），均分早晚两次服用，连续给药28 d，休息14 d，为1个治疗周期。

1.2.2 卡培他滨组 给予卡培他滨片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20133365，生产批号：130730KG）治疗，根据患者的体表面积（BSA）决定用药剂量，每次用药量为1250 mg/m2，每日早晚各服用1次，连续口服14 d，休息7 d，每3周为1个治疗周期。

两组患者均每6周进行疗效评价，至肿瘤进展或出现不可耐受的毒副反应或死亡为止，即无进展生存时间（progression-free survival，PFS）。

1.3 评价标准

完全缓解（complete remission，CR）：所有目标病灶完全消失；部分缓解（partial remission，PR）：基线病灶长径总和缩小大于30%以上；疾病进展（progressive disease，PD）：基线病灶长径总和增加大于20%或出现新病灶；疾病稳定（stable disease，SD）：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达到PD。客观反应率（objective reaction rate，ORR）定义为在治疗期间获得疗效评价为PR和CR患者的百分率，即ORR=（PR例数+CR例数）/总例数×100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）定义为治疗期间获得疗效评价为CR、PR和SD患者的百分率，即DCR=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。治疗相关不良反应评价标准参照2010年CTCAE4.0版进行评价[10]。每个化疗周期均进行1次安全性评估。

1.4 观察指标

所有患者入组后即开始随访期，随访至2017年6月30日。对比分析两组患者的客观反应率、疾病控制率以及不良反应等情况。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）或中位数（四分位数间距）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，并使用log-rank检验进行比较，计算影响患者生存状態的每项相关因素的相对危险度和95%可信区间，有意义的因素再纳入Cox比例风险回归模型进行多因素分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

两组ORR率（χ2=0.036，P=0.849）、DCR率（χ2=0.131，P=0.717）差异均无统计学意义。见表1。

2.2 远期疗效

中位随访25个月后，替吉奥组中位PFS为5.7个月（95%CI：3.87～8.63），卡培他滨组中位PFS为5.1个月（95%CI：3.46～6.16），经log-rank检验，两组差异无统计学意义（χ2=0.107，P=0.744）。

2.3 安全性比较

两组患者的不良反应程度主要为1～2级。替吉奥组高胆红素血症发生率更高（χ2=10.227，P=0.001），卡培他滨组手足综合征发生率更高（χ2=10.377，P=0.001）。见表2。

2.4 影响患者预后的单因素和多因素分析

单因素分析结果显示，有无肝脏转移、术后无复发生存时间（disease free survival，DFS）及转移灶数目与绝经期晚期乳腺癌患者的PFS相关，将有意义的指标进一步纳入多因素分析，结果显示，DFS、转移灶数目为PFS的独立影响因素，DFS时间长及转移灶数目少者化疗效果更好。见表3。

3 讨论

随着我国社会人口老龄化加剧，老年乳腺癌患者逐渐增多[11]。目前，对绝经期妇女晚期乳腺癌的报道较少，也无相关明确诊疗规范，老年患者普遍对手术以及联合化疗的耐受力差，尚无充分证据显示联合化疗疗效优于单药序贯化疗。

卡培他滨[12]是一种氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯，通过在肝脏内代谢转化为5-氟尿嘧啶为发挥作用。其吸收良好，在肿瘤组织中的浓度较高，靶向性的杀伤肿瘤细胞，依从性良好，单药具有较强的抗肿瘤活性。替吉奥胶囊[13-14]是一种氟尿嘧啶衍生物类的抗肿瘤药物，是一种由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）以及奥替拉西钾（OXO）组成的复方胶囊制剂。FT通过在体内转化成5-FU而发挥抗肿瘤作用；CDHP可抑制二氢嘧啶脱氢酶，阻止5-FU的降解，从而延长5-FU有效浓度的持续时间；OXO通过特异性抑制肠道黏膜细胞内的乳清酸磷酸核糖转移酶，从而阻断5-FU的磷酸化，继而减轻5-FU对消化道粘膜的损害，最终达到降低消化道毒性的目的。在国外，替吉奥胶囊已被批准用于胃癌、结直肠癌等多种实体瘤的治疗中，其对乳腺癌的临床研究也在不断进行[15-16]。

本次研究结果显示，替吉奥组及卡培他滨组的ORR率、DCR率、中位PFS时间虽略有差异，但差异均无统计学意义，说明两组近远期疗效相当，与文献[17]报道结果类似。一项采用卡培他滨单药治疗晚期乳腺癌患者的研究显示其有效率为23.3%，中位PFS为4.7个月[12]，与本文中位PFS 5.1个月也相当。Yuan等[9]采用替吉奥单药二线化疗晚期乳腺患者，其中位PFS为3.3个月，本文结果相对较高，为5.7个月。

文献[17-18]报道，替吉奥常见的不良反应为消化道反应、血液毒性等，卡培他滨常见的不良反应为贫血、手足综合征和腹泻、恶心呕吐以及肾功能损害等，两种药物毒副作用均较轻微，患者大多耐受良好。本文结果显示，两种药物不良反应情况基本相当，不良反应1～2级居多，但替吉奥组高胆红素血症发生率更高，而卡培他滨组手足综合征发生率更高。原因可能与高胆红素血症的发生与肝脏转移相关，但与化疗周期数无关。除了肝转移患者更易出现肝功能损伤之外，引起高胆红素血症的发生原因为替吉奥胶囊中含有DPD酶抑制剂，延缓5-FU失活，导致肝脏蓄积增加，肝脏毒性增加。本研究还探讨了影响了两种药物治疗绝经期妇女晚期乳腺癌PFS的相关影响因素，单因素分析结果显示，有无肝脏转移、DFS及转移灶数目与绝经期晚期乳腺癌患者的PFS相关，将有意义的指标进一步纳入多因素分析，结果显示，DFS、转移灶数目为PFS的独立影响因素，DFS时间长及转移灶数目少者化疗效果更好。与相关文献[19-20]报道的老年晚期乳腺癌患者的研究结果一致。

综上所述，替吉奥与卡培他滨治疗绝经期晚期乳腺癌患者的临床疗效相当，其毒副作用稍有差异，但均可耐受，临床使用较为安全，可在一定程度上太高患者的生存率和生活质量，是治疗绝经期晚期乳腺癌患者的较好选择。

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