生白合剂对肺癌化疗后骨髓抑制的疗效观察

周春花，陈 功，2，曾 亮，杨海燕，刘 利，蒋文娟，熊 益，郭 娜，张永昌，杨 农

肺癌确诊时多数患者分期较晚，5年生存率不足20%。化疗是肺癌综合治疗中不可或缺的重要组成部分，更是晚期肺癌的重要治疗手段。但化疗的不良反应限制了其应用，骨髓抑制是其最主要的限制性毒性，尤其是II度及以上的白细胞下降迫使治疗中断或时间延长。近年来，粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor,G-CSF）的广泛应用，成为化疗后治疗严重骨髓抑制的主要方法。但G-CSF价格较高，注射方式繁杂，发热、骨骼酸痛等副反应等发生率高，且常常针对性治疗，较少预防，急需新药发现。本文对比研究了2014年1月1日—2016年12月31日湖南省肿瘤医院191例肺癌患者，探讨生白合剂对化疗后骨髓抑制的预防作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选标准：（1）年龄≥18岁，≤65岁，性别不限，初诊、初治；（2）经病理确诊为非小细胞肺癌IV期，小细胞肺癌为广泛期，行TP/TC, EP、EC方案化疗（化疗药物剂量：紫杉醇脂质体175 mg/m2，依托泊苷120 mg/m2或100 mg/m2，顺铂 75 mg/m2，D1，卡铂 AUC=6）；（4）化疗前白细胞≥4.0×109/L，且≤10×109/L；（4）PS为0～1分，无合并其他严重疾病（心、肝、肾、血液病）病史。排除标准：（1）对本品有过敏史；（2）妊娠；（3）化疗第4 d至观察结束期间使用过类固醇激素；（5）合并使用除G-CSF之外的其他升白细胞药物。本组共191例，采用完全随机法分为处理组95例、对照组96例，两组性别、年龄、病理类型、化疗方案均无统计学差异（表1）。

表1 患者人群基线特征比较

1 .2 治疗方法 非小细胞肺癌：紫杉醇脂质体 175 mg/m2，D1；顺 铂 75 mg/m2， 或 卡 铂，AUC=6。每21 d为一个周期。小细胞肺癌：依托泊苷 120 mg/m2，D1～3；联合顺铂 75 mg/m2，D1；或依托泊苷100 mg/m2，D1～3，联合卡铂。每21 d为一个周期。处理组于化疗当天开始口服生白合剂，一次40 mL，3次/d，连服4 d。第5 d开始剂量减半服用，一次20 mL，3次/d。连服4 d，共计8 d。期间若出现III°及以上白细胞/中性粒细胞下降，则使用G-CSF（200 μg）至少3 d，直至白细胞总数≥10×109/L。对照组不服用生白合剂，若出现III度及以上白细胞/中性粒细胞下降，则使用G-CSF（200 μg）至少3 d，直至白细胞总数≥10×109/L。

1.3 观察指标 （1）外周白细胞/中性粒细胞变化，每3 d查外周血白细胞，白细胞低于 2.0×109/L或中性粒细胞低于1.0×109/L，每天查外周血白细胞 1 次；毒性评定参照CTCAE4.03。（2）G-CSF用量：比较两组G-CSF的平均用量。

1.4 统计学分析 采用SPSS19.0软件，卡方检验及配对t检验，检验水准P=0.05（双侧），P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 生白合剂显著抑制骨髓抑制发生率 参照CTCAE4.03，骨髓毒性主要表现为外周血白细胞和中性粒细胞下降，两组II～Ⅳ度白细胞和/或中性粒细胞降低发生率分别为8.42%和22.9%（P＜0.01），见表2。

表2 两组患者治疗后白细胞减少程度比较(n，%)

2.2 生白合剂显著降低G-CSF使用量 处理组24例因骨髓抑制使用了G-CSF治疗，共用G-CSF（200 μ g）79支。对照组53例患者因骨髓抑制使用了G-CSF治疗，共用G-CSF（200 μg）163支。两组人均使用G-CSF用量分别为0.83支和1.70支（P＜0 .01）。

3 讨论

肺癌是世界发病率及死亡率最高的恶性肿瘤之一[1-2]，5年生存率不足20%。诊断时60%～70%患者为中晚期，化疗是肺癌的主要手段之一[3-4]。依据病理类型，可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂）是未携带驱动基因突变的非小细胞肺癌患者标准化疗方案之一[5-6]。依托泊苷联合铂类（顺铂或卡铂）是小细胞肺癌最经典的化疗方案[7-8]。化疗药物虽然对肿瘤细胞具有强大的杀伤力 , 但对人体正常组织, 尤其是新陈代谢活跃的组织如骨髓干细胞、胃肠黏膜上皮细胞等亦有很强的抑制作用[9-10]。因此，如果在化疗期间联合使用能减轻毒副反应的药物，可以改善患者生活质量，增加化疗耐受性。在众多化疗毒副反应中，骨髓抑制是最主要的剂量限制性毒性[11]，尤其是白细胞/中性粒细胞下降，患者可出现头晕、周身疲乏、食欲不振，严重者甚至可出现发热、感染等，白细胞/中性粒细胞减少症已被确认为化疗后发生感染的主要因素[12]。晚期肺癌使用的多为中-高风险级别导致发热性粒缺减少症的化疗方案[13]，同时年龄大、分期晚、化疗次数多、存在骨髓转移、接受放疗等额外因素也增加白细胞减少的风险。白细胞/中性粒细胞下降通常导致化疗药物剂量降低或化疗延迟，这些都可能影响临床疗效，严重者因白细胞/中性粒细胞下降导致感染而死亡[14-15]。使用G-CSF可降低这些风险，减少并发症的发生，其治疗机制为特异性地作用于粒细胞系造血祖细胞，诱导其分化成熟，同时刺激成熟中性粒细胞发挥更大效应[16]。但价格高，使用不方便，使用过程中可出现发热、骨痛等副作用，患者不易早期接受，往往在已经发生明显骨髓抑制时才开始使用。所以，中药预防化疗后骨髓抑制有其独特的优势

生白合剂是将淫羊藿、黄芪、当归、枸杞子等11味中药材提取浓缩后制成的口服制剂，具有温肾健脾，补益气血等功效。现代药理研究表明，淫羊藿苷多糖能通过刺激机体免疫系统增强免疫应答能力，刺激骨髓DNA的合成,增加外周血白细胞的数目、骨髓造血干细胞中粒单系祖细胞数量，淫羊藿可以协同诱生白细胞介素2、白细胞介素3及白细胞介素6，IL-3作用于骨髓多功能干细胞,促进多种细胞的分化，IL-6协同多功能细胞的增殖，促进造血功能。黄芪、当归、枸杞子中其多糖成分促进G-CSF和GM-CSF等造血因子的产生，升高白细胞。

本组研究中，处理组95例发生III～IV度白细胞减少共8例，发生率为8.42%；对照组96例发生22例，发生率为23.5%,两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。同时，处理组人均使用G-CSF用量为0.83支，显著少于对照组1.70支（P＜0.01）。提示生白合剂对于减轻肺癌化疗导致的骨髓抑制具有良好的作用。

与其他研究相比，赵泽丰等[17]汇总了地榆升白片等药物在预防骨髓抑制中的作用；但我们的研究证实生白合剂预防骨髓抑制的效果比地榆升白片好；因此，生白合剂具有更强的推广和应用前景；但生白合剂对化疗疗效预测的作用仍需进一步探索；总之，生白合剂能够预防化疗所致骨髓抑制，降低G-CSF使用量，值得进一步研究和推广。

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