谱效关系分析在中药组方研究中的应用进展❋

冯 鑫，房德敏，周永梅

(天津市天津医院药学部，天津 300211)

中药复方制剂因药味多、成分复杂、研发困难制约了其现代化和国际化的发展进程。近年来，中药谱效关系研究快速发展，它将中药指纹图谱和药效学通过化学计量学模型进行关联，建立了以化学分析与生物活性评价相结合的综合评价体系，为揭示中药方剂中的药效物质基础和配伍规律提供了有效手段。但谱效研究所选择的实验设计方法和数据分析方法，是影响其结果准确性和可靠性的重要因素，故从方法设计、数据分析和研究缺陷等方面阐述谱效关系在中药组方中的研究现状及应用进展作一综述。

1 方法设计

1.1 样本选择

样本选择是决定研究结果准确性的基础，选择具有代表性和说服力的研究样本至关重要，一般常采用以下几种方法筛选实验样本。

1.1.1 拆方分析 也称撤药分析，是将组方药味通过排列组合拆分成不同组并进行组间差异研究。拆方研究的样本确定方式不尽相同，可依据中医组方原理，按照“君臣佐使”的顺序逆向撤除使、佐、臣药直至仅留君药[1]，也可将方中各味排列组合，从单味、两味、三味直至全方组合[2]；若是处方药味稍多，可以采用单味方、缺单味方和全味方来确定研究样本[3]，还有的是按研究侧重点来确定药味组合[4]。拆方研究只考虑方中药味加减对药效的影响，而未考虑药量变化和提取工艺对药效的影响。

1.1.2 统计筛选法 将统计设计引入样本筛选，既可顾及药味加减对药效的影响，还可兼顾药量及提取工艺等因素的影响。良好的统计设计能够恰当选择样本量、严格控制误差，充分显示实验效应，用低人力、物力和时间成本获取满意的结果。

(1)多因素设计采样法：研究样本受2个及以上因素影响时，需使用多因素设计采样法。正交设计是研究多因素多水平的一种常用设计方法，是从全面实验中挑选出有代表性且具有“均匀分散，齐整可比”特点的点进行实验，可大大减少工作量，是一种高效、快速、经济的实验设计方法。平胃散挥发油促胃排空作用的药效物质研究中，利用此法筛选不同组方、药量、挥发油配比的研究样本，探索促胃排空的主要起效组分[5]。刘廷等[6]也用此法筛选双黄连口服液对抗甲型H1N1流感病毒对MDCK细胞损伤的组方样本。

(2)拉丁超立方采样法：该方法是抽样技术的新发展，以分层采样模式，用采样值反映随机变量的整体分布，保证所有采样区均能被采样点覆盖。它可确保偏远事件也被有效涵盖，使研究样本更具有代表性和说服力，提高抽样效率。在气滞胃痛颗粒治疗胃溃疡和六味五灵片抗肝纤维化的谱效关系研究中，均是利用拉丁超立方采样方法将组方中的药味随机抽样成不同药量配比的组方样本进行研究[7-8]。

1.1.3 筛选有效部位群 中药方剂的物质基础具有整体性、综合性和模糊性。有效部位群是中药复方中化学类型明确、主成分清楚、含量达到规定标准的物质群，是中药方剂精制的基础。在对中药组方或配伍药对进行谱效关系分析时，筛选有效部位群作为研究样本更具合理性。

筛选有效部位群应采用递进式的研究模式。对有效部位群缺乏前期研究时，可先根据各药味所含组分的物理化学特性进行筛选。如利用系统溶剂法筛选二神丸在不同提取溶剂中的提取部位，初步确认二神丸产生温脾止泻作用的是极性较小的化学组分[9]。在研究有一定前期积累时，则可针对之前的筛选结果进行深入研究。如在确认加味四妙丸组方中的挥发油、生物碱、皂苷、有机酸、糖类组合物是其有效部位群后，再将各有效部位提取物以不同方式组合，探讨其共有峰的成分特征与药效的相关性[10]；同样，气滞胃痛颗粒也是先确认枳壳黄酮、柠檬烯、香附黄酮及香附挥发油是该药的有效部位群，然后将这4种有效组分通过正交设计组合成不同的配方，研究各有效部位的药效强弱及之间的交互作用，为该药的质控及机制研究提供理论依据[11]。

1.1.4 载药血清 1988年日本首先提出中药“血清药理学”的新概念，因为中药成分复杂，只有最终入血的成分才是中药的药效物质基础，血中可能包含药物原型、代谢物、组分间反应形成的新成分，也可能是机体被刺激后产生的内源物质。这些组分以血液为媒介输送到靶点发挥药理作用，即载药血清才是真正起效“制剂”[12]。选择载药血清做样本需采集动物用药后血液分离血清，用以替代药物样本进行后续研究。在气滞胃痛颗粒复方药材的抗炎活性、复方五仁醇胶囊保肝作用以及芍药-甘草复方效应组分的谱效关系研究中，均是用载药血清作为研究样本[13-15]。

1.2 药效学实验方法选择

药效学实验方法的选择也尤为关键，中药药效学研究应遵循中医药理论，选与中医“证”或“病”相符或相近的动物模型或实验方法。若观测药物直观疗效，常选用动物模型或离体器官；若研究作用机制则一般选用细胞培养和生化实验。评价标准应选特异性强、敏感性高、重现性好的指标。

1.2.1 在体实验及动物模型选择 中药因药效物质基础复杂，“同症不同病，同病不同症”的现象屡见不鲜。药效数据的可靠性及准确性直接关系到研究结果的可信度，故研究者应根据药物的已知功效特点、作用机制及研究条件选择最适宜的方法和指标。

气滞胃痛颗粒促胃肠动力研究中，选择小鼠胃肠动力学实验，采用半固体碳末糊推进法和全胃肠道推进运动2种方法，以胃内容物残留率、碳末在胃肠道全长中的占比，及首次碳末便的排便时间为观测指标；同时将与胃肠动力密切相关的NO、cGMP和Ca2+含量等生化指标作为另一组评价指标，以在体实验与生化检测相结合的方法评定药效[11]。同样是胃排空试验，平胃散挥发油的促胃排空作用则选择大鼠灌服含药牛奶和锝，用SPECT观测不同时段大鼠胃内锝残留量，通过线性拟合所得的全胃半数胃排空时间为药效评价指标，进行谱效关系研究[5]。

心肌缺血治疗药剂的谱效关系研究所采用的实验方法及观测指标也不尽相同。当归-川芎配伍红花提取物的研究中，采用结扎大鼠冠状动脉诱发急性心肌缺血的模型，以心肌梗死率及血清LDH水平的下降为观察指标[16]。栝楼薤白滴丸是用小鼠灌药第7天肌注异丙肾上腺素10 mg·kg-1的方式造模，以血浆CK含量作为药效指标[17]。

在痛经治疗药物的研究中，陈永刚等[1]选择急性血瘀证大鼠模型，以血浆黏度、全血黏度、红细胞聚集指数、红细胞压积、血沉方程K值及红细胞电泳指数等作为观测指标，阐释生化汤温经止痛的药效物质基础及配伍原理。桃红四物汤则选用已烯雌酚增敏后的小鼠，使用催产素来建立痛经模型，以扭体次数为观测指标[18]。吴茱萸-当归药对的研究中，选用的是缩宫素所致大鼠子宫平滑肌条收缩试验[19]。

1.2.2 体外药效实验选择 当在体实验及动物模型选择困难，或难以得到满意的药效学量化数据时，可考虑选择体外药效实验，如：实验室检测法、细胞病变效应法等。疗效评价指标的选择，必须采用已被证实且公认，与药效作用机制密切相关的指标。

(1)实验室检测法：藏方甲嘎松汤挥发油体外抗氧化活性研究中，选择DPPH和ABTS两个自由基清除实验，通过测定不同批次挥发油与工作液反应后的吸光度变化，考察其挥发油对两种自由基的综合清除能力[20]。在参芪通脉益智方提取工艺评价中，也是选择DPPH体外抗氧化实验作为老年痴呆性疾病的疗效评价方法[21]。

(2)细胞病变效应法：气滞胃痛颗粒治疗胃溃疡的研究中，以8%无水乙醇制造人胃黏膜上皮细胞损伤模型，以细胞增殖率、SOD增殖率和MDA抑制率作为体外药效学指标[7]。在对该药复方药材抗炎活性的研究中，通过测定不同配比组方对LPS诱导小鼠单核巨噬细胞株RAW264.7所释放炎性细胞因子(TNF-α、IL-6和NO)的抑制率[13]，以对比不同组方的抗炎效果。

双黄连对抗H1N1流感病毒的研究中，以感染H1N1病毒后MDCK细胞的存活率为评价指标，评价不同配方的抗病毒作用[6]。六味五灵片抗肝纤维化研究是将与肝纤维化密切相关的LX-2肝星状细胞的增殖抑制率作为疗效指标，评价不同提取物的抗肝纤维化效果[8]。

2 数据分析方法

2.1 相关性分析

相关性分析是对两个或多个具备相关性的变量元素进行分析，衡量变量因素间的相关程度[22]。中药谱效研究主要是分析中药指纹图谱与疗效两变量间的关系，故常使用双变量相关性分析(BCA)。因研究多以连续变量为主，故一般比较的是皮尔逊相关系数。

芍药-甘草解痉活性成分研究，采用BCA法确定与解痉作用相关的药效组分峰[14]。白虎汤的抗炎谱效研究同样用该法证明了知母是白虎汤抗炎作用中最重要的药材[1]。在乌头汤抗炎药效物质基础与疗效关系研究中，利用BCA证实乌头汤优选方配伍的规律性和组方的合理性[4]。

2.2 灰色关联分析(GRA)

灰色系统理论是20世纪80年代由邓聚龙提出并创立的一门新兴学科，它以部分信息已知、部分信息未知的小样本、贫信息、不确定性系统为研究对象，通过对已知信息的生成、开发来提取有价值的信息，实现对系统运行及演化规律的正确描述和有效监控。一般中药的组分缺失信息多，很适合运用灰色系统理论来研究。

GRA是根据灰色系统中各因素间发展趋势的相似或相异程度来衡量因素间关联程度的一种方法。若系统中两个因素同步化程度高，说明二者关联度较高，反之则较低。近年在对中药复方有效成分、有效提取部位及提取工艺等研究中，GRA的应用日益增多。在二神丸温脾止泻、参芪通脉益智方的体外抗氧化活性、补中益气丸的补血作用、黄芪-葛根药对保护胃黏膜损伤等多项研究中，均运用GRA法分别得出各组方成分对药效贡献的大小顺序[9,21-24]。

GRA不但可以确定中药各组分与药效贡献的大小，还可以根据关联度确定有效物质群及多成分间的相互作用。这在栝楼薤白滴丸抗心肌缺血研究、缩泉丸缩尿作用研究以及神香草体外抗炎活性等研究中均有所体现[17,25-26]。以GRA解析逍遥方3 种不同制备工艺与疏肝解郁疗效间的关系，在证实该方为组分间协同起效的同时，还确认了新制剂工艺的合理性[27]。

2.3 正交投影偏最小二乘法(OPLS)

偏最小二乘回归分析(PLS)是1983年由伍德等提出的，它是一种多因变量对多自变量的新型多元统计数据分析方法，集合了多元线性回归分析(MLR)、典型相关分析(BCA)和主成分分析(PCA)等方法的特点，实现了多种数据分析方法的综合应用，具有计算量小、预测精度高、无需剔除样本、易于定性解释等优点[28]。

OPLS是改良后的偏最小二乘法，能够有效去除预测矩阵中与因变量无关的信息，改善模型的真实性及解释性，较适用于摸索中药复方中复杂的活性成分群，以解释中药复方制剂多成分协同的作用。在研究当归四逆汤凝血作用时，通过OPLS分析，根据各药材变异权重参数值总和的大小，确定了对延长凝血酶时间贡献较大的色谱峰，经归属确认后，确定对延长凝血酶时间贡献较大的药材依次为当归、桂枝、甘草、白芍[3]。

2.4 综合分析法

表1显示，中药谱效关系研究中，使用单一统计分析方法往往不能反映真实的谱效关系结果，因此多数研究会采用多种统计方法相佐证的综合分析方法。

2.4.1 BCA+ 多元回归分析(MLR) BCA是研究变量间的密切程度，关系越密切相关系数越大。MLR是研究多个自变量与一个因变量之间是否存在某种线性或非线性关系的统计方法，可定量描述自变量对因变量的贡献率，回归系数越大影响越大。在中药谱效关系分析中，BCA+MLR是采用较多的综合分析方法。

强迫引入法(Enter)和逐步回归法(Stepwise)是MLA常用的2种方法。Enter是将所有自变量一次性引入并进行分析，同时考察各因素的作用。Stepwise是按各因素的贡献由大到小依次引入自变量，每引入一个自变量就对其进行显著性分析，直至将所有具有显著影响的因素全部引入。泻白散祛痰、抗炎作用和栀子厚朴汤抗抑郁作用的研究使用的是BCA+ Enter分析法[29-30]，而桃红四物汤治疗痛经的研究则选用BCA+ Stepwise的方法[18]。

Enter 与 Stepwise 也各有缺陷。由于Enter分析同时引入的自变量较多，可能会使各因素的影响变小，掩盖主要作用因素，使其不能通过显著性检验；而Stepwise可对各变量进行显著性检验，但不能同时分析各因素的作用，两种方法具有互补性，因此有些研究也会同时采用Enter 和Stepwise 进行多元回归分析。如加味四妙丸有效部位群和柴胡-黄芩药对保肝作用有效部位的研究均采用BCA+ Enter/Stepwise的分析方法[10,31-32]。

2.4.2 BCA+GRA BCA明确反映两变量间的相关程度与方向，GRA是通过研究已知信息来揭示未知信息，两种分析方法互补，既可相互验证又可以发现研究的缺陷与不足，揭示出新的研究突破点。利用该方法已确证藏方甲嘎松汤挥发油体外抗氧化作用的排序[20]，也指出复方大承气汤的主要药效组分，并非以往研究所认定的指标性成分，为该药的药效物质基础研究提出了新的思路和突破口[33]。

2.4.3 主成分分析(PCA)+ BCA PCA是一种降维统计方法，利用数学变换将许多相关性很高的变量转化成彼此相互独立或不相关的变量，选出比原始变量个数少，但能解释大部分变量的几个新变量，即所谓主成分，以解释资料的综合性指标。BCA与PCA的分析思路均是筛选出少量具有代表性的指标，其不同在于BCA筛除的是信息冗余指标，使评价体系简洁明快，PCA筛除的是对评价结果影响较小的指标，保留重要指标。六味五灵片抗肝纤维化作用的谱效研究就选择了该方法[8]。

2.4.4 GRA+ BP神经网络 BP神经网络是按误差逆向传播算法训练的多层前馈神经网络，也是目前应用最广的神经网络。网络具有输入层、隐藏层和输出层，其基本思想是梯度下降，利用梯度搜索技术使网络的实际输出值和期望输出值的误差均方差为最小。经过训练的神经网络能对类似样本的输入信息自行处理，输出误差最小的经非线形转换的信息。BP神经网络突出优点是具有很强的非线性映射能力和柔性的网络结构。网络的中间层数、各层神经元个数可根据具体情况任意设定，并随结构的差异使其性能也有所不同。气滞胃痛颗粒的谱效研究多采用GRA+ BP神经网络的方法[7,11,13]。

2.4.5 GRA+ BCA+ MLR 在GRA与BCA相互验证，中药复方谱-效相关程度的基础之上，可再配合MLR进一步确认组分对药效的贡献大小。逍遥散乙醇提取物的乙酸乙酯萃取物抗抑郁谱效关系的研究即选用了该方法[34]。

表1中药组方谱效关系研究中使用的综合分析方法

Table 1 Comprehensive analysis method used in the study of spectrum effect relationshipof Chinese herbal prescription

综合分析方法组方药效研究结果参考文献BCA+MLRBCA+Enter泻白散祛痰、抗炎桑白皮为方中君药,有2种成分与药效正相关[29]栀子厚朴汤抗抑郁主要活性成分为和厚朴酚与厚朴酚,多组分协同起效[30]BCA+Stepwise桃红四物汤治疗痛经石油醚部位为主要有效提取部位,主要起效成分为亚油酸,十八碳烯酸、花生酸和二十七烷协同起效[18]BCA+Enter/Stepwise加味四妙丸抗痛风挥发油部位的大部分成分是主要药效部位[10,31]柴胡-黄芩药对保肝黄芩某一原形组分和一种体内代谢产物有明显药效[32]BCA+GRA藏方甲嘎松汤体外抗氧化挥发油组分整体协同起效,并确定了起效成分的排序[20]大承气汤除身热芦荟大黄素、大黄素、大黄酚等为方中的药效物质基础,可作为质控及工艺优化评价指标;除橙皮苷、芦荟大黄素和厚朴酚外,大部分关联度大的色谱峰尚无归属[33]PCA+BCA六味五灵片抗肝纤维化多成分间协同起效[8]GRA+BP神经网络气滞胃痛颗粒促胃肠动力建立预测模型,误差绝对值<6.83%[7]抗溃疡建立预测模型,误差绝对值<8.16%[11]抗炎建立预测模型,误差绝对值<7%[13]GRA+BCA+MLR逍遥散抗抑郁柴胡为君药,柴胡皂苷为主要药效成分,柴胡皂苷D、E、G与该药醇提物的乙酸乙酯萃取物抗抑郁药效关系最大[34]PCA+Hierarchical聚类分析+BCA+MLR逍遥散抗抑郁证实柴胡、当归为君药,白术为臣药[35]主要起效成分是低极性组分[36]

2.4.6 PCA+ Hierarchical聚类分析+ BCA+ MLR Hierarchical聚类分析是验证PCA结果的一种分析方法。它将n个记录或变量看成是一类，根据接近程度将最相近的两类合并形成n-1类；在n-1类中重新计算变量间的距离再进行合并，直到所有记录合并为一类。在谱效研究中，可先采用PCA筛选出主要药效组分，再用聚类分析加以验证，最后用BCA和MLR法进行综合评价。该方法在逍遥散有效化学组分及有效部位最佳配伍筛选研究中得到运用[35-36]。

3 研究缺陷分析

3.1 研究样本选择

中药进入体内经吸收、分布、代谢后起效，起效成分有可能是中药固有成分、代谢产物、组分间相互作用产物，甚至是药物所激发的内源性物质。若血中移形成分大部分为中药固有成分，可选药物作为研究样本；但若非固有成分多，则应考虑选用载药血清作研究样本。但载药血清也存在诸多问题，一是 进行组方配伍及有效组分筛选时研究组别多、动物数量大、成本高；二是样本前处理相对复杂，易造成成分的流失；三是采血量大，不适于用体型过小的动物；四是需要多次采血，对动物的影响不好评估；五是高成本导致实验不易重复。

3.2 图谱信息的完整性和精确性

3.2.1 完整性 中药化学组分繁杂，单张图谱难以完整反映所有化学特征，若根据单张图谱进行谱效关系研究，虽可简化问题，但会出现谱效不对应的情况，故研究应综合多种图谱分析结果，建立多源融合指纹图谱。尽管如此，图谱中仍然会存在信息的缺失，除仪器分析方法造成的缺失外，样本本身也会存在信息的缺失。药物图谱中缺少体内移形或代谢后的组分信息；而血清图谱则可能缺少药物中低含量有效组分的图谱信息。

3.2.2 精确性 图谱识别一般需经过样品识别、谱峰识别、谱峰对齐和谱峰标准化4个步骤，必要时还需手工调整才能完成谱图的优化与编辑[37]。国家药典委员会“中药色谱指纹图谱相似度评价系统”软件可被用以协助研究者完成图谱识别处理。精准的图谱识别是分析方剂中化学成分归属、明确有效成分的关键，如果发生偏差谱效分析将失去立足之本。在现阶段，中药组分识别研究仍是一项十分艰巨和浩大的工程。

3.3 药效模型选择

中医诊疗中“病、证不统一”的现象屡见不鲜，厘清组方方解，对准确选择药效模型尤为关键。鉴于组方多是多方面、多途径共同起效，所以一般采用在体试验为主，配合体外试验的方式。即便如此，由于目前药效研究更依赖于化药的药效模型，并不能充分、完整地反映中药的临床功效。另外功效与疗效的量化指标尚无统一标准，这也是中药谱效研究的缺陷之一。

3.4 数据分析方法的限制

每种统计方法都有其优缺点，均不能完美阐释中药的谱效关系，应采用多种统计方法进行综合分析。但目前谱效研究对统计分析方法的选择缺乏统一标准，不同统计方法得出的分析结果还可能存在较大差异。在本文所查阅的诸多文献中，只有藏方甲嘎松汤挥发油体外抗氧化活性的谱效研究1篇文献用两种统计方法所得结果一致，其余采用综合分析法的文献均报道有差异。由此可见，只有建立起谱效关系研究中数据分析方法的选择标准，才能保证中药谱效关系研究的准确性，更进一步推动中药谱效研究的发展进程。

4 展望

植根于中医药传统理论和实践经验的复方中药，其药味间以“君臣佐使”相互制约、相互协调而发挥药效。中药内在质量、药效特性、组方配伍不能仅用一种或几种化学活性成分的变化来阐释。尽管中药谱效关系研究还存在诸多缺陷，但不可否认通过中药谱效相关性的研究，可以揭示复方中药的配伍规律，筛选有效部位群、表征药效物质基础，为进一步阐明中药药效作用机制、遴选最佳制备工艺、推动复方中药的国际化进程提供新的研究导向及途径。

当今科技已步入智能大数据时代，中药的国际化之路需要充分利用互联网优势，将大数据信息引入中药临床和中药产业发展中[38]。近年来，已有学者投身于中药指纹图谱大数据软件的研制开发，如中药图谱文件云服务PaaS模型设计，可解决云计算环境下中药图谱数据挖掘过程中难以解决的大数据传输效率问题，为图谱分析系统向云计算环境改造提供高效、安全的解决方案[39]。关于复杂体系及仪器大数据分析的化学计量学软件ChemPattern的研制应用，不但可以通过标准数据接口技术实现对各类高维、高分辨海量数据的信号处理，还可以用高性能并行计算和大规模数据可视化技术为众多化学计量学应用提供支持[40]。智能化分析软件的开发应用必然会进一步推动中药谱效关系研究的发展，成为该领域研发的最佳助力。

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