加味桃红四物汤治疗药物流产后出血疗效及对性激素水平影响研究*

杨尚，夏 洁

上海市杨浦区中心医院(上海200090)

药物流产，简称药流，是目前临床终止早期妊娠(49 d内)的主要非手术流产方式。药物流产因操作简单，痛苦和损伤均小，且被广泛认为是一种有效的方案[1]。目前，药物流产的首选用药方案以口服米非司酮( Mifepristone，MIF )和米索前列醇( Misoprostol，MP)为主。由于米非司酮能够引发血凝-纤溶系统亢进，造成流产后绒毛、蜕膜剥离的创面血管内血栓溶解增强，血管内腔关闭延迟，导致药物流产后出血量偏多，出血时间长[2]。因此，部分患者在药物流产后出现宫内蜕膜残留、子宫内膜炎症致子宫持续出血，导致阴道异常地出血以及其他并发症。严重者也有造成再次妊娠发生产后出血的可能性，严重影响患者的正常生活[3]。因此，减轻流产后阴道出血过多、时间过长等病症，促进子宫内膜修复与月经恢复，预防盆腔炎、不孕症的发生，是妇科计划生育工作的重点。近些年，大量的临床研究报道中，参照了中医学中有关堕胎的论述和产后病理，结合实际病例的观察，采取中医治疗或中西医结合治疗，取得较为满意的临床治疗效果[4-6]。根据临床的运用，药物流产术后，患者子宫内残留的蜕膜等组织则可以看做为中医范畴的瘀血内阻，药流后宫内组织残留属于中医产后恶露不绝、胞衣不下等范畴，药流后耗气伤血，损伤充任，使瘀血内阻，留滞胞宫，引起绒毛蜕膜组织剥脱不全或出血时间延长，导致宫内残留和宫内感染。鉴于此，本研究对药流后的患者，加用加味桃红四物汤口服治疗，观察患者出血量及出血时间、性激素水平、月经周期恢复等的变化，探讨其对药流后出血的疗效，结果显示疗效满意。

资料与方法

1 一般资料

选取2015年1月至2017年1月期间，我院收治的药物流产后出血共88例，随机分为治疗组和对照组，每组 44 例。治疗组：年龄18～40岁，平均(35.4±4.8)岁；妊娠时间36 ～ 49 d，平均(40.4±3.46)d；孕次1 ～3 次，平均(2.01 ±0.76)次。对照组：年龄18～40岁，平均(32.3±5.2) 岁；妊娠时间35 ～ 49 d，平均(41.7±4.01)d；孕次1 ～3 次，平均(2.12 ±0.81)次。两组在年龄、妊娠时间、孕次等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。中医辨证参考《中医妇科学》[5]，中医诊断为“恶露不绝”，辨证为“血瘀证”。主症：产后恶露过期不止，淋漓量少，色黯有块，小腹疼痛拒按，块下痛减，舌紫黯，或有瘀点，脉弦涩。参考《妇产科学》[3]，症状：药流后，阴道不规则出血超过7 d，鲜红色或褐色，量时多时少，可偶有蜕膜碎片排出，下腹部隐痛或酸痛。B超示：宫腔内有妊娠物残留。排除异位妊娠者；凝血功能障碍等严重血液系统疾病者；合并严重心血管系统疾病、消化系统疾病、肝肾功能衰竭等禁忌证者；伴有严重精神疾病；米非司酮及前列腺素禁忌证者。

2 治疗方法

两组患者药流方法：均采用口服米非司酮(国药准字：H0912025)及米索前列醇(国药准字H20000668)，给药方法参照说明书。患者服药后，待孕囊排出后2 h，治疗组给予口服加味桃红四物汤：桃仁、三七粉、甘草各5 g，红花3 g，干地黄、牛膝各15 g，川芎、白芍(炒)、当归10 g。肝郁者加柴胡、枳壳各10 g；湿热者加黄柏10 g，椿根皮15 g；气虚者加党参、黄芪各15 g；阴虚者加女贞子10 g，旱莲草15 g，水煎服，每日1 剂，分2 次服用。对照组给予口服益母草胶囊(国药准字Z10950067，每粒含生药0.36 g)，3次/d，每次3粒[4]。7 d为1个疗程，观察期为2个疗程。

3 疗效评价标准

患者分别于治疗前后进行中医证候评分，参照《中药新药临床研究指导原则( 试行)》[7]中的有关标准制订，分为痊愈、显效、有效、无效四个级别。总有效率= (有效+显效+ 痊愈)/总例数×100% 。记录两组患者阴道出血情况：出血时间(<7d，>7d)；出血量：量少(N1)，N1 记为平素月经量。月经恢复情况：记录所有患者月经复潮时间、复潮后首次经期和月经量；经量分3个等级：量少(N1) ，N1 记为平素月经量。治疗前后抽取血清检测促绒毛膜激素(β-HCG)、孕酮( Progesterone，P) 及雌二醇( Estradiol，E2)。并发症发生率：开始治疗后随访2个月，观察并发症发生率。

4 统计学方法

结 果

1 两组治疗后中医证候积分比较

治疗组痊愈12例，显效17例，有效11例，无效4例，有效率为90.9%，明显高于对照组的75.0%(其中痊愈7例，显效9例，有效17例，无效11例)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2 两组阴道出血情况比较

两组患者阴道出血时间比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者出血时间及阴道出血量例数统计比较(P<0.05)，差异有统计学意义，见表1。

表1 两组阴道出血情况比较

3 两组患者月经恢复情况比较 与对照组比较，治疗组复潮时间缩短，差异有统计学意义(P< 0.05)；两组复潮后首次经期时间、月经量比较，统计差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组月经恢复情况比较

4 两组治疗前后血清激素水平比较 治疗前，两组血β-HCG,P及E2水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗前后，治疗组三者水平差异均有统计学意义(P< 0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后血β-HCG,P及E2水平比较

5 两组并发症发生率比较 两组治疗后随访2个月，治疗组并发症发生率9.1%(其中贫血1例，阴道炎2例，盆腔炎1例)，对照组并发症发生率22.7%，(其中贫血2例，阴道炎5例，盆腔炎3例)比较差异无统计学意义(P>0.05)。

讨 论

既往有多项研究显示，药物流产后阴道异常出血主要与子宫收缩不良、蜕膜与绒毛组织残留、子宫内膜修复功能障碍等因素有关，而性激素水平的紊乱也是病因之一[8]。流产术后阴道长时间出血可致使患者出现月经紊乱、盆腔炎及继发性不孕等，危害妇女生育健康。药物流产后持续出血可归属于中医学的“恶露不绝”、“胞衣不下”、“产后腹痛”等范畴，《诸病源侯论》指出产后恶露不绝的原因之一为“内有瘀血”，为冲任瘀阻，气血运行不畅。病机为冲任不固：恶露乃血所化，出于胞中而源于血海，气虚冲任不固，或血热损伤冲任，或血瘀冲任，血不归经，均可导致恶露不绝，血瘀故见腹痛，胞衣难下。归根结底，与瘀血有关。目前临床上，益母草胶囊常用于人流，药流后的子宫出血治疗。益母草能兴奋子宫平滑肌，增强子宫收缩，起到产后止血作用。据分析，益母草能够调节基质金属蛋白酶的表达，从而抑制和降低子宫内膜外基质的退化，恢复血管的弹性，缓解子宫内膜的出血情况[9]。但是其成分较单一，对药流后阴道异常出血早期虽有较好作用，对子宫内膜修复、性激素影响等机制尚未明确[10]。

桃红四物汤出自清朝著名医家吴谦著的《医宗金鉴》，桃红四物汤是活血化瘀的经典良方，被历代的医家推举为治疗妇科疾病的首选良方，功能养血活血，化瘀生新。一般其主要药效是血瘀所导致的月经不调、痛经、崩漏等临床病症。四物汤中熟地甘微温，味厚腻润，滋阴补血为君药，当归甘温质润，长于补血，兼能活血调经，既助熟地补血，又行经隧瘀滞，为臣药。白芍酸甘质柔，养血敛阴，与熟地、当归配伍滋阴养血功效显著，且能缓急止痛，川芎辛散温通，活血行气，为血中气药，与当归配伍活血行滞功效显著，白芍、川芎并为佐药。本方以四物汤补血和血，加入桃仁、红花酌量并入血分，功用养血活血，主治血虚血瘀证。逐瘀行血，使得胞衣下，瘀血行则经水得以流通，而腹痛腹胀自消。且本病因下胎而常易损伤冲任，加入牛膝补益肝肾，生精化血，并引血下行。三七化瘀止血，祛瘀不留邪。现代药理学研究表明，桃红四物汤有镇痛、抗炎、抗血小板聚集等作用，同时对小鼠T淋巴细胞有促进增殖作用，从而增强机体免疫力，这与中医的“活血化瘀”、“补肾填精”功效类似[11-12]。实验研究显示桃红四物汤的高、中剂量可以显著提高大鼠子宫内膜中Tie-2的表达，提高血清中Ang-1和Ang-2含量，说明桃红四物汤促血管新生的作用可能与提高子宫内膜中Ang-1，Ang-2，Tie-2的表达有关，Ang-1，Ang-2与受体Tie-2的结合，促进子宫内膜血管新生、成熟与稳定[13]，从而辅助子宫内血管修复，减少流产后的出血。

人绒毛膜促性腺激素HCG是由胎盘滋养层细胞分泌，包括αβ两个亚基，β亚基是人HCG所特异的。血清β-HCG在早期妊娠即可达到高峰，其水平是判断胎盘组织残存与否的重要参考依据[14]。孕酮P属天然孕激素，由卵巢黄体分泌，是维持妊娠的重要激素，流产后，若孕酮维持较高水平，通常与残留绒毛膜组织有关。E2属天然雌激素，具有修复子宫内膜及改善其功能的作用[15]。流产后，患者往往由于体内雌激素水平撤退性减低，导致子宫异常出血时间持续。也有文献报道，药流后雌激素分泌随时间及子宫修复程度呈现早期升高、晚期降低[7]。因此，治疗流产后阴道异常出血，控制β-HCG、孕激素分泌，促进雌激素的恢复是关键。加味桃红四物汤中，桃仁、川芎扩张血管；白芍抗炎、镇痛；当归、熟地抗血栓形成，促进造血细胞增殖分化，促进血红蛋白生成[16]。小鼠灌服怀牛膝总皂苷具有明显的抗着床、抗早孕作用。红花的雌激素样作用对怀孕子宫有明显兴奋作用，并能促进免疫细胞活性。三七抗血栓形成、促进蛋白质合成，增强机体免疫功能。根据我们的研究可见，加味桃红四物汤能有效减少药流后患者阴道出血量，促进子宫内蜕膜排除，减少出血时间，有效恢复患者月经周期，且患者基础月经周期与月经量未出现负面影响，并有效抑制β-HCG、孕激素分泌，促进雌激素的恢复，促进了患者卵巢功能的短期内迅速恢复。随访1个月，并发症的发生率，两组比较无统计学意义，考虑与观察病例较少等有关。

药物流产后阴道出血者应用加味桃红四物汤能快速止血，减少残留，调整机体性激素水平恢复至平衡状态，促使正常月经复潮，且药流后并发症发生率低。

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