三种常用碳青霉烯类抗菌药物治疗呼吸系统和/或泌尿系统细菌感染的循证药物经济学评价

洪琳，冯建华，洪瑛，邵琼，廖华

比阿培南、美罗培南和亚胺培南/西司他丁是临床常用的3种碳青霉烯类抗菌药物，均对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌具有较强的抗菌活性，且对β-内酰胺酶高度稳定，是治疗重症感染的首选抗菌药物。体外药敏试验结果显示，3种常用碳青霉烯类抗菌药物对肠杆菌科细菌的敏感率均＞93%，对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌的敏感率均为100%，其中比阿培南对铜绿假单胞菌的敏感率高于美罗培南和亚胺培南/西司他丁，但对鲍曼不动杆菌和肠球菌抗菌活性稍差［1-2］。循证医学证据表明，3种常用碳青霉烯类抗菌药物治疗呼吸系统和泌尿系统细菌感染的临床疗效及安全性间无明显差异［3-4］。目前，临床可供选择的比阿培南、美罗培南和亚胺培南/西司他丁仿制药及原研药达数十种，故临床医师在选择碳青霉烯类抗菌药物时不仅考虑药物的安全性、有效性，还应考虑药物的经济性。目前，大多数药物经济学评价仅涉及2～3种药物，且样本量较小，推荐证据有限。本研究采用循证药物经济学方法比较了比阿培南、美罗培南和亚胺培南/西司他丁治疗呼吸系统和/或泌尿系统细菌感染的成本-效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 文献纳入标准：（1）研究类型：临床证据可靠性符合美国纽约州立大学证据金字塔（九级证据）中的前六级，包括系统评价/Meta分析、随机对照研究、队列研究、病例对照研究、病例系列、病例报告［5］；（2）研究对象：明确诊断为呼吸系统和/或泌尿系统细菌感染；（3）治疗方法：采用比阿培南、美罗培南和亚胺培南/西司他丁治疗，疗程7～14 d，药物用法用量和生产厂家明确；（4）结局指标：临床疗效、细菌清除效果、不良反应。文献排除标准：综述，药物上市前Ⅲ、Ⅳ期临床研究，数据不准确、重复发表文献。

1.2 检索策略 计算机检索中国知网（CNKI）、维普中文期刊全文数据库（VIP）、万方数据知识服务平台，并手动检索相关杂志、会议论文及学术论文，采用主题词与自由词相结合的检索方法，检索时间2000—2017年。检索词为比阿培南、亚胺培南、美罗培南、呼吸系统细菌感染（包括慢性阻塞性肺疾病急性加重、社区获得性肺炎、院内获得性肺炎、吸入性肺炎、支气管扩张合并感染）和泌尿系统细菌感染（包括慢性肾盂肾炎急性发作、急性膀胱炎、复杂性尿路感染等）。

1.3 数据提取 由2名研究者交叉独立提取有效数据，如遇分歧由第三位研究人员或咨询相关专业人士协商解决。提取内容：（1）受试者例数；（2）干预措施，包括抗菌药物名称、生产厂家、用法用量及疗程；（3）结局指标：总例数及有效例数，治疗前分离菌株数及治疗后清除菌株数，不良反应。

1.4 药物经济学分析

1.4.1 成本确定 成本包括直接成本和间接成本，直接成本包括药品费用、治疗费用、检查费用、护理费用等，由于患者基础治疗方案不完全一致，且不同医疗机构治疗费用、检查费用、护理费用等不同，为了便于计算，假设除抗菌药物费用外，其他费用均基本相同。本研究纳入患者的治疗疗程为7～14 d，为了便于计算，所有抗菌药物费用均按疗程14 d计算，故成本即为碳青霉烯类抗菌药物治疗14d的费用。但药品价格时有变化，考虑药物经济学是为未来用药决策提供优选方案，故以最新的、目前正在执行的政府机构发布的价格为计算依据［5］，本研究参照2016年北京市药品招标采购平台公布的全国最低指导价格。

1.4.2 成本-效果分析 成本-效果比（C/E）表示取得单位效果所需要的成本，C/E越小表明成本越低；但仅靠C/E易得出错误的评价结论，故应进一步行增量分析，增量成本-效果比（ΔC/ΔE）是以最低成本方案为参照，其他方案与之比较形成的成本差额与效果差额的比值。如果ΔC/ΔE为负值，表示该方案与最低成本方案相比治疗成本更高、效果更差，属于劣质方案；如果ΔC/ΔE为正值，表示该方案与最低成本方案相比治疗成本更高、效果更好，需进一步分析，ΔC/ΔE＞C/E（最低成本方案）表示该方案不具有经济性，反之ΔC/ΔE＜C/E（最低成本方案）表示该方案具有经济性［6］。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据处理，计算C/E及ΔC/ΔE；计数资料比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献基本特征 共检索出相关文献62篇，参照文献纳入与排除标准最终纳入文献13篇［7-19］，包括1 574例呼吸系统和/或泌尿系统细菌感染患者，3种常用碳青霉烯类抗菌药物，10个生产厂家。根据治疗方案及药物生产厂家将所有患者分为A组326例（采用南京先声东元制药有限公司生产的比阿培南治疗）、B组72例（采用江苏正大天晴药业股份有限公司生产的比阿培南治疗）、C组59例（采用石药集团有限公司生产的比阿培南治疗）、D组132例（采用珠海联帮制药股份有限公司生产的比阿培南治疗）、E组415例（采用美国默沙东制药生产的亚胺培南/西司他丁治疗）、F组114例（采用日本住友制药株式会社生产的美罗培南治疗）、G组213例（采用深圳海滨制药有限公司生产的美罗培南治疗）、H组153例（采用浙江海正药业股份有限公司生产的美罗培南治疗）、I组40例（采用海口制药厂有限公司生产的美罗培南治疗）、J组50例（采用石药集团有限公司生产的美罗培南治疗），详见表1。

2.2 药物经济学分析 H组患者临床疗效和细菌清除效果的C/E均为最小，以H组作为对照计算ΔC/ΔE，结果显示，C组、E组、F组、I组和J组患者临床疗效的ΔC/ΔE为负值；A组、B组、D组和G组患者临床疗效的ΔC/ΔE为正值，且4组患者临床疗效的ΔC/ΔE＞C/E（H组）。B组、C组、E组、F组、G组、I组和J组患者细菌清除效果的ΔC/ΔE为负值；A组、D组患者细菌清除效果的ΔC/ΔE为正值，且两组患者细菌清除效果的ΔC/ΔE＞C/E（H组），见表2。

2.3 敏感性分析 我国部分改革试点医院已采用取消药品15%加成的药品销售政策，实现零差价销售。因此，本研究假设药品费用下降15%，其他费用不变，重新计算成本-效果。结果显示，H组患者临床疗效和细菌清除效果的C/E均为最小，以H组作为对照计算ΔC/ΔE，结果显示，C组、E组、F组、I组和J组患者临床疗效的ΔC/ΔE为负值；A组、B组、D组和G组患者临床疗效的ΔC/ΔE为正值，且4组患者临床疗效的ΔC/ΔE＞C/E（H组）。B组、C组、E组、F组、G组、I组和J组患者细菌清除效果的ΔC/ΔE为负值；A组、D组患者细菌清除效果的ΔC/ΔE为正值，且两组患者细菌清除效果的ΔC/ΔE＞C/E（H组），见表3。

2.4 不良反应 13篇文献均报道了药物相关不良反应，其中A组患者不良反应发生率为7.05%（23/326），B组为8.33 %（6/72），C组为5.08%（3/59），D组为7.58 %（10/132），E组为8.67%（36/415），F组为11.40%（13/114），G组为9.86%（21/213），H组为6.54%（10/153），I组为10.00%（4/40），J组为8.00%（4/50）。10组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=3.152，P＞0.05）。本组患者药物相关不良反应以轻度腹痛腹泻、头痛头晕、皮疹、一过性肝功能及血常规异常等为主，均未进行相关干预、未影响结果判定。

表1 纳入文献的基本信息Table 1 General information of the involved literatures

表2 10组治疗方案的成本-效果分析Table 2 Cost-effectiveness analysis on therapeutic regimens in the ten groups

表3 10组治疗方案成本-效果的敏感性分析Table 3 Sensitivity analysis on cost-effectiveness of therapeutic regimens in the ten groups

3 讨论

循证药物经济学是基于循证医学证据对多种治疗方案从成本-效果方面进行评价，与传统经济学评价相比，循证药物经济学纳入样本量更大，可有效避免地域及人为因素影响研究结果的准确性，故更具有说服力、临床推荐证据更高。目前，临床常见的循证药物经济学评价方法有3种，且各有利弊：（1）对已发表的随机对照研究进行Meta分析，并采用经济学方法进行评价［20-21］。该方法可剔除异质性较大的文献，排除干扰因素对研究结果的影响，但无法排除同一药品不同生产厂家由于制剂工艺及价格不同而影响研究结果。（2）对已发表的药物经济学文献进行Meta分析［22］，该方法可排除同一药品不同生产厂家由于制剂工艺及价格不同而对研究结果产生影响，但无法避免未来药品价格波动对研究结果的影响。（3）提取已发表的随机对照研究中的有效数据，根据生产厂家和药品种类进行分组并进行经济学评价，但该方法无法剔除异质性较大文献［23］。

本研究对10个生产厂家生产的3种碳青霉烯类抗菌药物治疗呼吸系统和/或泌尿系统细菌感染的成本-效果进行评价，结果显示，H组患者临床疗效和细菌清除效果的C/E均为最小，优于其他9组方案；以H组作为对照计算ΔC/ΔE，结果显示，C组、E组、F组、I组和J组患者临床疗效的ΔC/ΔE为负值，为劣势治疗方案；A组、B组、D组和G组患者临床疗效的ΔC/ΔE为正值，且4组患者临床疗效的ΔC/ΔE＞C/E（H组），无经济学优势；B组、C组、E组、F组、G组、I组和J组患者细菌清除效果的ΔC/ΔE为负值，为劣势治疗方案；A组、D组患者细菌清除效果的ΔC/ΔE为正值，且两组患者细菌清除效果的ΔC/ΔE＞C/E（H组），无经济学优势。本研究敏感性分析支持成本-效果分析结果。亚胺培南/西司他丁和美罗培南均为原研药，其价格高于国内仿制药。深圳海滨制药有限公司和石药集团有限公司生产的美罗培南单次用药剂量均为1 g、1次/12 h，故药物累积用量较大；而海口制药厂有限公司生产的美罗培南价格较高。比阿培南为第三代碳青霉烯类抗菌药物，其中枢神经毒性和肾毒性较小，2002年于日本首次上市，我国约10年前开始仿制，仿制成本较高。

综上所述，基于现有文献证据，美罗培南（浙江海正药业股份有限公司生产）0.5 g/次、1次/8～12 h是治疗呼吸系统和/或泌尿系统细菌感染的最优治疗方案。但本研究纳入文献是否采用“盲法”不清楚，不能排除人为因素对试验结果的影响；B组、C组、I组和J组样本量较小，可能存在发表偏倚。因此，研究结果仍需大样本量、多中心、高质量的随机对照研究进一步证实。

［1］董婧，朱慧，沈振华，等.比阿培南与其他抗菌药物对某院临床分离致病菌的体外敏感性比较［J］.中国医院药学杂志，2016，36（7）：585-588.DOI:10.13286/j.cnki.chinhosppharmacyj.2016.07.17.

［2］刘文静，王瑶，刘勇，等.比阿培南等3种碳青霉烯类抗生素的体外抗菌活性［J］.中国感染与化疗杂志，2010，10（6）：468-471.

［3］仵利军，金惠静，徐立平.美罗培南与亚胺培南/西司他丁钠治疗细菌感染有效性和安全性的Meta分析［J］.国外医药（抗生素分册），2014，35（1）：28-31.DOI：10.3969/j.issn.1001-8751.2014.01.007.

［4］马晓华，杜书章，张晓坚，等.比阿培南治疗呼吸系统和泌尿系统细菌性感染疗效和安全性的Meta分析［J］.医药导报，2014，33（9）：1232-1237.DOI：10.3870/cma.j.issn.1004-0781.2014.09.039.

［5］吕小娟，艾伟鹏，马林.质子泵抑制剂预防危重症患者并发应激性溃疡的循证药物经济学评价［J］.中国医院药学杂志，2015，35（24）：2237-2240.DOI：10.13286/j.cnki.chinhospphar macyj.2015.24.20.

［6］方伟.5种抗菌药物治疗儿童支气管肺炎的药物经济学评价［J］.中国药房，2016，27（20）：2740-2743.DOI：10.6039/j.issn.1001-0408.2016.20.02.

［7］吕燕平，刘炯，张艳莉，等.比阿培南治疗老年人急性左心衰合并院内获得性耐多药细菌性肺炎疗效观察［J］.现代中西医结合杂志，2014，23（28）：3123-3124.DOI：10.3969/j.issn.1008-8849.2014.28.017.

［8］许蕾，王笑歌，李方治，等.国产比阿培南治疗重度老年院内获得性肺炎6l例［J］.中国老年学杂志，2011，31（19）：3793-3795.DOI：10.3969/j.issn.1005-9202.2011.19.062.

［9］张静.两种碳青霉烯类抗生素在中重度下呼吸道感染中的治疗效果比较［J］.中国现代药物应用，2016，10（17）：148-149.DOI：10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.17.092.

［10］杨帆，赵旭，吴菊芳，等.比阿培南治疗细菌性肺炎和尿路感染的多中心随机对照临床试验［J］.中国感染与化疗杂志，2007，7（2）：73-78.DOI：10.3321/j.issn:1009-7708.2007.02.001.

［11］覃永，龙胜泽. 国产比阿培南治疗支气管扩张症合并细菌感染的疗效观察［J］.重庆医学，2011，40（16）：1585-1587.DOI：10.3969/j.issn.1671-8348.2011.16.010.

［12］吴艳，惠复新，范晓东，等.比阿培南治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期临床评价［J］.山东大学学报（医学版），2010，48（9）：85-88

［13］陈铜，朱凡特，罗志扬.比阿培南治疗支气管扩张症的疗效观察［J］.国际医药卫生导报，2013，19（11）：1596-1598.DOI：10.3760/cma.j.issn.1007-1245.2013.11.016.

［14］阎晓路，董元洪，王晶.国产比阿培南治疗中度至重度呼吸道感染疗效观察［J］.世界临床医药，2010，31（3）：160-162.

［15］吕晓菊，王晓辉，俞如佳，等.注射用比阿培南治疗下呼吸道感染和尿路感染的随机、盲法、阳性药对照、多中心临床研究//第8届全国抗菌药物临床药理学术会议暨北京大学临床药理研究所成立三十周年论文集［C］.北京，2010.

［16］陈燕启，向水高，冷斌，等.美罗培南治疗老年细菌性下呼吸道医院感染疗效观察研究［J］.中国感染与化疗杂志，2005，5（6）：373-375.DOI：10.3321/j.issn:1009-7708.2005.06.016.

［17］蒋丽娟，王涤非，王莉，等.美罗培南与亚胺培南治疗老年重度医院内肺炎临床评价［J］.中国抗生素杂志，2005，30（9）：542-545.DOI：10.3969/j.issn.1001-8689.2005.09.009.

［18］金阳，熊先智，陶晓南，等.美罗培南与亚胺培南／西司他丁治疗医院获得性下呼吸道感染［J］.中国抗生素杂志，2005，30（11）：674-677.DOI：10.3969/j.issn.1001-8689.2005.11.011.

［19］余秉翔，刘又宁，王睿.美罗培南与亚胺培南/西司他丁治疗下呼吸道感染的临床研究［J］.中华医院感染学杂志，2003，13（4）：368-371.DOI：10.3321/j.issn:1005-4529.2003.04.027.

［20］龚金红，杜沈蓥荧，刘广军，等.血管活性药物治疗肝硬化致食管胃底静脉曲张破裂出血的循证药物经济学评价［J］.中国药房，2017，28（2）：152-157.DOI：10.6039/j.issn.1001-0408.2017.02.03.

［21］牟晓洋，王飞，吴晓辉，等.基于分级诊疗的急性脑卒中规范化三级康复治疗效果及卫生经济学评价［J］.中国全科医学，2017，20（12）：1422-1427.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2017.12.004.

［22］潘志斌，李易平.4种抗抑郁药的经济学评价［J］.中国药房，2011，22（6）：484-487.

［23］徐菲，杨克新，刘国恩，等.奇正消痛贴膏治疗骨性关节炎疼痛的药物经济学评价［J］.中国全科医学，2017，20（36）：4529-4533.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.190.