HE4、CA125、CA19-9结合经阴道超声在子宫内膜癌诊断中的价值

郑学民

(濮阳市人民医院 妇产科，河南 濮阳457000)

子宫内膜癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，早期子宫内膜癌无明显临床症状，而中晚期子宫内膜癌患者预后差，病死率高[1,2]。因此，子宫内膜癌早期诊断对于早期治疗、提高预后、延长生存时间具有重要意义[3]。子宫内膜活检、超声造影、磁共振成像(MRI)、宫腔镜为诊断子宫内膜癌的常用检查方法，宫腔镜无法显示子宫肌层浸润的深度，子宫内膜活检为有创检查，MRI、超声造影诊断准确率高，但不作为常规检查方法[4]。经阴道超声检查以其图像清晰、可重复性高、无创、简单方便等优点成为女性生殖系统常用的检查方法。糖类抗原19- 9(CA19- 9)、糖类抗原125(CA125)是临床常见的肿瘤标志物，在各种恶性肿瘤的诊断中具有一定的应用价值[5, 6]。人附睾分泌蛋白E4(HE4)是由附睾上皮细胞分泌的一种酸性蛋白。研究表明，HE4可作为子宫内膜癌的常见肿瘤标志物[7,8]。本研究拟探讨HE4、CA19- 9、CA125结合阴道超声在子宫内膜癌中的诊断价值，旨在为子宫内膜癌的早期诊断及早期治疗提供指导意义。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2014年8月- 2016年8月在我院确诊为子宫内膜癌患者68例作为观察组，年龄37- 77岁，平均年龄(48.2±4.7)岁，病例纳入标准：(1)根据患者临床表现，经病理组织活检确诊为子宫内膜癌；(2)患者就诊时未接受放疗、化疗及手术切除等治疗；(3)患者临床资料完整，符合医学伦理学要求，患者及家属知情同意，并签署知情同意书。排除标准：(1)患者合并有消化系统肿瘤或其他可合成分泌CA125、CA19- 9、HE4的疾病；(2)患者合并有心、肝、肾等慢性内科系统疾病；(3)妊娠或哺乳期妇女。并选取同期在我院体检中心进行体检的成年健康女性68例作为对照组，经血生化常规检查、影像学检查确诊为健康人群，对照组所有人员均取内膜活检并排除子宫内膜癌。对照组：年龄38- 76岁，平均年龄(47.3±5.9)岁；两组患者在性别、年龄等一般资料方面不具有统计学差异，具有可比性(P>0.05)。

1.2 方法

所有患者均于清晨空腹抽取静脉血5 ml，3 500 r/min 进行离心，CA19- 9、CA125采用电化学发光法进行检测，全自动电化学发光仪为美国贝克曼公司Access 2，并使用厂家配套试剂。HE4采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测，试剂厂家为罗氏公司，酶标仪为美国Thermo公司生产，当日质量控制保证当日结果的有效性。超声检查方法：采用ATL HDI 5000型超声诊断仪，脉冲重复频率5 kHz，阴道探头频率为5- 7.5 MHz。阴道探头在阴道内作横、纵、斜等多切面扫查：(1)经阴道二维超声检查全子宫并测量子宫内膜厚度，如有宫腔分离，则为两侧单层内膜厚度的相加；(2)注意子宫轮廓、肌层和内膜的回声，观察肌层有无肿瘤浸润、双侧附件区有无肿块、腹股沟和盆腔有无淋巴结转移，判断肌层浸润深度，测量肌层内膜分界线；(3)采用彩色多普勒技术观察病灶内血流分布特点并进行多点测量，取其RI平均值。

1.3 判断标准

各指标正常值范围：HE：0-150 pmol /L；CA125:0-35 IU/mol；CA19-9：0-27 IU/mol；判断标准：超出正常值范围上限为阳性。超声诊断标准：根据文献报道[9,10]的子宫内膜癌超声诊断标准，子宫内膜增厚：孕龄妇女子宫内膜厚度>14.0 mm，绝经后妇女子宫内膜厚度>5 mm；早期子宫内膜癌：子宫内膜病灶局限于子宫及宫颈内，未及浆膜层，未见淋巴结转移；中晚期子宫内膜癌：子宫内膜病灶侵及宫颈外。

1.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS 18.0 进行统计学分析，将统计评估及检测所得数据采用统计学软件进行统计分析，计量资料及计数资料分别进行t检验处理及卡方检验处理，P<0.05 为差异显著，有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血清HE4、CA125、CA19- 9、阴道超声检测阳性表达率比较

观察组HE4、CA125、CA19- 9、阴道超声阳性表达率明显高于对照组，两组比较具有统计学差异(P<0.05)。详见表1。

表1 两组患者血清HE4、CA125、CA19- 9、阴道超声检测阳性表达率(%)

注：与对照组相比，*P<0.05

2.2 68例子宫内膜癌患者血清HE4、CA125、CA19- 9与子宫内膜癌病理特征的关系

不同病灶直径、分化程度、肌层浸润深度、临床分期、有无淋巴结转移患者血清HE4、CA19- 9、CA125水平存在差异，具有统计学差异(P<0.05)；不同年龄、病理类型患者血清HE4、CA19- 9、CA125水平比较，不具有统计学差异(P>0.05)。详见表2。

表2 子宫内膜癌患者血清HE4、CA125、CA19- 9与子宫内膜癌病理特征的关系

注：与年龄<60岁患者相比，aP>0.05；与病理类型为浆液性腺癌患者相比，bP>0.05；与病灶直径<2 cm患者相比，cP<0.05；与分化程度为G1期患者相比，dP<0.05，eP<0.05；与肌层浸润深度<1/2患者相比，fP<0.05；与临床分期为I期患者相比，gP<0.05，hP<0.05，IP<0.05；与无淋巴结转移患者相比，JP<0.05.

2.3 68例子宫内膜癌患者术前经阴道超声表现

中晚期子宫内膜癌子宫大小及子宫内膜厚度均大于早期，35例中晚期子宫内膜癌患者病灶回声均消失，病灶内血流主要表现为网状和树枝状，有7例浸润子宫浅肌层，28例浸润子宫深肌层，35例中晚期患者均出现淋巴结转移，26例出现盆腔转移，12例出现主动脉旁转移，5例出现腹股沟区转移。详见表3。

表3 68例子宫内膜癌患者术前经阴道超声表现

肿瘤分期n肿瘤浸润子宫肌层无浅肌层深肌层肿瘤侵及部位宫颈宫旁阴道膀胱直肠淋巴结转移盆腔主动脉旁腹股沟区早期子宫内膜癌334151460000000中晚期子宫内膜癌35072813181242926125

2.4 血清HE4、CA125、CA19- 9联合阴道超声检测子宫内膜癌的诊断性能比较

血清HE4、CA125、CA19-9、阴道超声单项检测的敏感度低于联合检测，联合检测的特异度低于单项检测，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 血清HE4、CA125、CA19- 9联合阴道超声检测子宫内膜癌的诊断性能比较

注：与联合检测相比，*P<0.05

3 讨论

随着医学研究的不断进展，血清标志物的检测在临床上已经得到广泛应用，并在多种恶性肿瘤的早期诊断、治疗、预后评估、预测复发中发挥重要作用[11,12]。CA125和CA19- 9是临床上常规检测的肿瘤标记物，广泛应用于呼吸道、消化道、乳腺、卵巢等器官恶性肿瘤的诊断与检测。HE4是近年来新发现的与妇科肿瘤具有密切联系的新型肿瘤标记物[13,14]。HE4是一种乳清酸性蛋白，在细胞的生长、分化中发挥重要作用[15,16]。HE4首先在附睾中发现，在唾液腺、气管、乳腺、生殖系统中亦有表达。研究证实，HE4在多种恶性肿瘤如乳腺癌、子宫内膜癌、肺腺癌、卵巢癌中高表达。Feng[17]等研究发现，血清HE4和CA19- 9不仅与子宫内膜癌的宫颈受累、肌层浸润、淋巴结转移、组织学分级呈正相关，且会随着FIGO分期的增加而不断升高。Kushnir[18]等研究发现，术前血清CA125水平在肌层浸润深度、FIGO分期、附件受侵、淋巴结转移等方面存在差异。表明HE4、CA125、CA19- 9水平在子宫内膜癌的发生及病情进展过程中具有重要的借鉴价值，可作为评估子宫内膜癌的潜在肿瘤标志物。

经阴道彩色多普勒超声检查可清晰显示子宫内膜厚度、内膜与肌层交界面弱回声晕是否完整、内部回声特点、子宫肌层回声特点，可对子宫灶旁、双侧宫旁、阴道、附件区、淋巴结转移情况进行重复性观察，并可对病灶内血流分布情况进行动态观察，对于观察中晚期子宫内膜癌的病灶大小、新生肿瘤血管网、浸润程度具有明显优势[19- 20]。但对于早期子宫内膜癌，因癌灶偏小，浸润程度不明显，血流特征不丰富，经阴道超声检查时由于声束对低速血流的敏感性较低。因此经阴道超声检查对于早期子宫内膜癌的诊断具有一定的局限性，此时结合血清肿瘤标志物进行检测显得尤为重要。

本研究通过检测子宫内膜癌患者血清中HE4、CA19- 9、CA125水平发现，子宫内膜癌患者血清HE4、CA19- 9、CA125水平明显高于健康体检者，表明HE4、CA19- 9、CA125与子宫内膜癌的发生具有密切的联系，可作为诊断子宫内膜癌独立的肿瘤标志物。本研究结果发现，发生淋巴结转移、临床分期为III- IV期、肌层浸润深度超过1/2、分化程度高、直径超过2 cm的患者血清中HE4、CA19- 9、CA125水平明显升高，上述因素均为子宫内膜癌的不良预后影响因素，表明通过检测血清HE4、CA19- 9、CA125可以预测子宫内膜癌的预后。

本研究发现单项检测中，阴道超声检测子宫内膜癌的敏感度最高，CA19-9特异性最高，准确度最高的为阴道超声，而联合检测的敏感度要高于单项检测，联合检测的特异度低于单项检测，表明血清HE4、CA19-9、CA125联合阴道超声诊断子宫内膜癌具有高敏感度的优点。

综上所述，HE4、CA19- 9、CA125联合阴道超声在子宫内膜癌的早期诊断中发挥重要价值，血清HE4、CA19- 9、CA125与子宫内膜癌病情严重程度具有密切联系，可作为预测子宫内膜癌预后的重要指标。

参考文献：

[1]Arima R,Marttila M,Hautakoski A,et al.Antidiabetic medication,statins and the risk of endometrioid endometrial cancer in patients with type 2 diabetes[J].Gynecol Oncol,2017,8(4):34.

[2]Sharma D,Singh G.Thrombocytosis in gynecological cancers[J].J Cancer Res Ther,2017,13(2):193.

[3]张爱敏,张 鹏.血清人附睾分泌蛋白E4和CA125联合检测对子宫内膜癌诊断的临床价值[J].中华妇产科杂志,2012,47(2):125.

[4]董动丽,顾劲松,赵绍杰,等.子宫内膜癌患者血清HE4、CA125水平变化及其意义[J].山东医药,2017,57(3):73.

[5]Rivera B,Di Iorio M,Frankum J,et al.Functionally null RAD51D missense mutation associates strongly with ovarian carcinoma[J].Cancer Res,2017,7(2):178.

[6]Marsden J.Hormonal contraception and breast cancer,what more do we need to know?[J].Post Reprod Health,2017,8(21):1088072618.

[7]罗树玲,郑春艳,曹锦慧,等.血清 CA125和 HE4检测在子宫内膜癌中的临床意义[J].中国实验诊断学,2016,20(9):1490.

[8]陈安霞,滕 飞,王颖梅,等.血清HE4、CA125联合检测对Ⅰ期高危子宫内膜癌患者的预测价值[J].天津医药,2016,44(6):729.

[9]Westdorp H,Kolders S,Hoogerbrugge N,et al.Immunotherapy holds the key to cancer treatment and prevention in Constitutional Mismatch Repair Deficiency (CMMRD) syndrome[J].Cancer Lett,2017,21(3):67.

[10]Alqahtani M,Edwards C,Buzzacott N,et al.Screening for Lynch syndrome in young Saudi colorectal cancer patients using microsatellite instability testing and next generation sequencing[J].Fam Cancer,2017,9(32):56.

[11]张金珍,谢丹萍,黄超林,等.超敏C- 反应蛋白、糖类抗原125及HE4联合检测在子宫内膜癌诊断及预后中的价值[J].河北医药,2017,39(1):21.

[12]张 智,陈红霞,徐晓霞,等.血清人附睾蛋白E4、CA125、CA199联合诊断子宫内膜癌的价值[J].实用医学杂志,2016,32(7):1108.

[13]Macut D,Bjekic-Macut J,Rahelic D,et al.Insulin and the polycystic ovary syndrome[J].Diabetes Res Clin Pract,2017,130(2):163.

[14]Davidson B,Hellesylt E,Holth A,et al.Neuron navigator- 2 and cyclin D2 are new candidate prognostic markers in uterine sarcoma[J].Virchows Arch,2017,45(32):89.

[15]饶云霞.子宫内膜癌患者血清 HE4、CP2、HCgp- 39含量与肿瘤恶性程度的关系探究[J].海南医学院学报,2017,23(4):444.

[16]李京华,张 铁,王国镇,等.血清人附睾分泌蛋白4与癌抗原125在老年人子宫内膜癌诊断中的作用[J].中华老年医学杂志,2014,33(5):514.

[17]Feng L,Li J,Yang L,et al.Tamoxifen activates Nrf2- dependent SQSTM1 transcription to promote endometrial hyperplasia[J].Theranostics,2017,7(7):1890.

[18]Kushnir VA,Seifer DB,Barad DH,et al.Potential therapeutic applications of human anti-Mullerian hormone (AMH) analogues in reproductive medicine[J].J Assist Reprod Genet,2017,3(22):198.

[19]杨 媛,赵丽君,王志启,等.阴道超声、MRI及宫腔镜检查测量子宫内膜癌病灶大小的临床意义[J].中华妇产科杂志,2016,(1):36.

[20]王慧玲,杨 晨.阴道超声与MRI在子宫内膜癌术前分期中准确度研究[J].中国CT和MRI杂志,2015,(11):82.