朗格汉斯细胞组织细胞增生症2例分析

罗专波 黄小萍 徐宁 李晨蔚 朴正华

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一类罕见的疾病，以组织单克隆朗格汉斯细胞增生、浸润、肉芽肿形成，导致器官功能障碍为主要临床特征。根据器官受累的范围，LCH分为单个器官受累、多器官受累和多系统受累。LCH的发病机制、病理生理过程、治疗和预后仍有待于进一步阐明。现将2016年3月至2017年3月宁波市第一医院呼吸内科收治的2例LCH患者的临床资料进行报道，并复习有关LCH的研究进展，以提高对本病的认识。

1 临床资料

例1 患者女性，33岁。因“咳嗽、咳痰1月余”于2016年6月1日入院。患者1个月前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，痰白量少，于2016年5月18日在当地医院行肺部CT检查示：两肺多发病灶伴空洞形成。经抗感染治疗后效果不佳转来我院。患者既往有吸烟史（10包·年），近3个月来吸烟量有所增加，无粉尘接触史。发现“子宫肌瘤”10余年。入院后体检：体温36.8℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压108/62 mmHg。意识清楚，躯干、四肢无皮疹，浅表淋巴结未触及肿大，双肺语颤对称，无增减，叩诊清音，两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心律齐，70次/min，无杂音。腹平软，肝脾不大。双下肢无浮肿。血生化检测：肝、肾功能、电解质、血糖、血脂正常；动脉血气分析：pH 7.39，PaO282mmHg，Pa－CO242mmHg，动脉血氧饱和度（SaO2）95%；血常规检查：RBC 3.98×1012/L，Hb 91g/L，WBC 8.04×109/L，中性粒细胞71.1%，淋巴细胞14.1%，嗜酸性粒细胞3.7%；肿瘤标记物阴性；风湿全套：抗核抗体1:320，核型呈颗粒型，其余均阴性。腹部B超检查示：肝、胆、脾、胰及双肾未发现异常。颅骨、肋骨、骨盆、四肢长骨X线平片均未发现骨质破坏。副鼻窦X线平片未见急慢性鼻窦炎征像。肺功能检测示：一秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）83.6%，FEV1占预计值90.2%，FVC占预计值72%，肺泡CO弥散功能正常。胸部增强CT检查示：双肺多发大小不等的类圆形结节样高密度影，直径4～11mm，病灶呈多样性，可见实性结节、磨玻璃样结节，部分融合，部分病灶内可见空洞，壁薄，中空，内无气液平面。增强后实性结节强化不明显（图1a）。对比外院CT，肺部病灶增多，部分出现融合。气管镜下可见支气管黏膜较苍白，似有白色薄膜覆盖，肺泡灌洗液细胞以淋巴细胞为主，占81%，灌洗液细菌培养、真菌培养阴性，经支气管镜肺活检术（TBLB）提示未见恶性肿瘤细胞。对右肺下叶融合病灶行CT引导下经皮肺穿刺，病理提示：少量肺组织，肺泡腔内见少数组织细胞。为明确诊断，患者于2016年6月13日转胸外科行胸腔镜下左肺结节活检术，病理报告示：左肺上叶结节内见上皮样细胞聚集伴大量嗜酸性粒细胞浸润，多灶性病变，小者最大径约0.2cm，最大者体积1.0cm×0.8cm×0.6cm；免疫组化结果示：肿瘤细胞 S－100（+）、CD1a（+）、CD68（+）、LCA（+）、CK（pan）（－）、Ki－67（+）（阳性率＜5%）（图 2，见插页）。明确诊断为LCH。嘱患者严格戒烟。鉴于疾病进展快，给予强的松片10mg，3次/d，口服。间断服用祛痰药物盐酸氨溴索。未行其他特殊治疗。患者咳嗽症状消失，无其他不适主诉。1个月后复查胸部CT示双肺结节性和囊性病变基本消失（图1b）。

图1 例1患者入院时及复查的胸部CT（a：双肺多发大小不等的结节，部分病灶内可见壁薄空洞；b：病灶基本吸收）

例2 患者女性，69岁。因“躯干部红色斑丘疹半年，颈部淋巴结肿大1个月”于2017年1月4日入院。患者半年前无诱因下逐步出现腋下、背部粟粒至硬币大小红斑、丘疹，伴瘙痒，有脱屑。曾就诊皮肤科，考虑“银屑病”，给予药物外敷处理后未好转，1个月前发现颈部淋巴结肿大，无畏寒、发热、咳嗽、咳痰，无胸痛等不适，皮疹有加重趋势，遂来我院就诊。否认吸烟、嗜酒史。既往有“高血压”病史10余年，口服缬沙坦80mg治疗，血压控制可。入院后体检：体温36.5℃，脉搏76次/min，呼吸19次/min，血压135/90 mmHg。意识清楚，背部、脚踝处可见红色斑疹，伴脱屑，双侧锁骨及腋下、腹股沟可扪及肿大淋巴结，边界清，无压痛。两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心律齐，心率76次/min，无杂音。腹平软，肝脾不大。双下肢无浮肿。血常规检查：RBC 4.15×1012/L，Hb 12.7 g/L，WBC 3.49×109/L，中性粒细胞 55.1%，淋巴细胞30.9%，嗜酸粒细胞0.09%；血生化检测：谷氨酰转移酶 14 U/L，碱性磷酸酶80 U/L，AST 15U/L，ALT 9U/L；肿瘤标记物阴性；风湿全套：阴性。抗链球菌溶血素 O：＜25U/ml；C 反应蛋白（CRP）、类风湿因子、甲状腺功能均正常。患者腋下、腹股沟、颈部淋巴结B超检查提示淋巴结增大。颅骨、肋骨、骨盆X线平片均未发现骨质破坏。骨髓活检示：造血组织约占骨髓面积50%，粒红比例正常，粒系各阶段可见，未见幼稚粒细胞增多，红系各阶段可见，巨核细胞数量大致正常，各阶段可见。胸部CT检查示：左肺上叶多发小结节，炎性肉芽肿考虑；两肺下叶局限间质性改变。患者于2017年1月12日行右侧颈部淋巴结活检术，病理报告示：淋巴组织增生，滤泡间大量组织细胞样细胞浸润，疑为组织细胞增生性病变，进一步免疫组化检查结果示CD68（+）、CD1a（+）、S－100（+）、CD20生发中心（+）、CD79a生发中心（+）、Ki－67（+）（阳性率 20%）（图 3，见插页）。结果支持LCH。排除用药禁忌后，于1月24日开始使用COP方案化疗[环磷酰胺（CTX）0.8mg d1，长春地辛（VDS）4mg d1，地塞米松（DXM）15mg d1～5]4个疗程，复查淋巴结明显缩小，皮疹亦有所好转，患者定期随访中。

2 讨论

LCH是一种病因及发病机制均不明的少见疾病,发病率约为3/100～5/100万，男性发病率高于女性[1]。目前研究认为LCH是由于朗格汉斯细胞的克隆性增殖而形成的肿瘤性疾病[2],主要特征是机体的不同器官组织发生肉芽肿性病变,可同时累及1个或多个器官组织[3]。LCH累及肺部可分为两类:一类是肺部受累仅仅是全身多个器官病变之一，多见于小儿；另一类是单独肺部受累,无其他器官病变，主要发生在成年人，如本文例1。单独肺部受累的LCH非常罕见,国内外多为个案报道[4]。

超过90%的肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）发生于吸烟者，0～20岁是发病高峰。目前公认PLCH的发病与吸烟密切相关。烟雾可能是导致朗格汉斯细胞在肺内募集的始发因素[5]。吸烟者的肺中蛙皮素显著增加，蛙皮素是神经内分泌细胞产生的一种神经肽类，对单核细胞有显著的趋化作用，能够促进上皮细胞和成纤维细胞的有丝分裂，并且刺激细胞因子的分泌[6]。烟草糖蛋白以及其他具有调节功能的糖肽（如粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子、IL－2、TNF）也可能对发病起到一定的作用[6]。本文例1患者为年轻女性，且有长期吸烟史,与上述一致。

除肺以外，LCH可发生在骨骼系统、皮肤、淋巴结、肝脏、脾脏、生殖器、肾脏及胸腺等。如本文例2同时累及全身淋巴结及皮肤。许霞等[7]对160例确诊为LCH患者的临床特征分析提示淋巴结受累者占8.1%，皮肤损害占3.1%；但朱里等[8]总结了1994－2007年国内期刊上发表的个案报道及回顾性分析，共纳入918例患者，其中有皮肤损害510例（55.5%），文献报道之间差异较大。目前皮肤病变型LCH在成人中的真正发病率尚不清楚，可能有些皮肤病损较轻或为早期而难以识别，因而被漏诊或误诊。尚需要大样本多中心临床研究进一步明确。

由于成人LCH患者的临床特征无特异性，并且该病多发生于儿童，很容易被临床医师误诊、误治，误诊率为7.5%～59.1%[9－10]。本文中2例患者均存在不同程度误诊，例1曾被误诊为肺恶性肿瘤、肺真菌感染；例2被误诊为淋巴瘤、银屑病。分析误诊原因可能为本病成人中发病率低，导致临床医师对此病诊断经验不足；另一原因是此病临床表现复杂多样，且无特征性，尤其是早期病变，临床症状较轻，更加难以识别。因此，在临床实践中，我们应开拓思路，高度重视与LCH的鉴别。LCH确诊依赖于病理，通常在光镜下可见朗格汉斯细胞，有特异性核沟，免疫组化检查膜表面CD1a抗原、CD68抗原、S-100蛋白均应阳性[11]，本文患者淋巴结及肺结节切除肿块免疫组化检查符合上述结果。

LCH的治疗方法包括手术治疗、放疗、化疗，或几种方法的联合治疗。对于单独肺部受累患者，戒烟是目前最常采用的治疗方法，戒烟可以稳定病情，减缓病变进展，甚至有报道发现戒烟可使患者主观症状和CT表现完全消失[12]。但戒烟对患者长期生存率和病死率的影响有待进一步阐明。对于临床症状较重或进展较快的患者可使用糖皮质激素治疗。初始剂量为泼尼松0.5～lmg/（kg·d），之后逐渐减量，连续服用 6～12 个月[13]。例 1 患者肺部CT进展快，结节病灶出现融合，我们在指导其戒烟基础上，给予糖皮质激素口服治疗后效果显著，肺部影像学表现迅速好转，与上述相符。对于慢性复发性、顽固性、进展性多系统受累患者，目前尚无统一治疗方案。Gadner等[14]研究表明，长春新碱联合甲泼尼龙方案可作为LCH多系统疾病者的一线治疗方案；Girschikofsky等[15]报道阿糖胞苷、依托泊苷、克拉屈滨等也可作为LCH的化疗药物；此外，最近有研究发现BRAFV600E基因突变可见于部分LCH患者，将针对该突变的靶向药物威罗菲尼用于伴BRAFV600E基突变阳性的LCH患者，可取得较好的疗效[16-17]，为该病提供了一种新的治疗方法。本文例2应用COP方案4个疗程后获得了较好的疗效，也进一步证实了上述结论。

LCH患者一般预后良好，在治疗后病情趋于稳定甚至治愈，但部分患者可出现尿崩症、生长激素不足、长期肝脏和肺功能异常、不伴有肝功能异常的胆管炎、脊柱或肢体的畸形等并发症。本文2例患者尚未见上述并发症，随访至今，目前情况良好。

[1]Zinn DJ,Chakraborty R,Allen CE.Langerhans Cell Histiocytosis:Emerging Insights and Clinical Implications[J].Oncology(Williston Park),2016,30(2):122-132,139.

[2]Suri HS,Yi ES,Nowakowski GS,et al.Pulmonary langerhans cell histiocytosis[J].Orphanet J Rare Dis,2012,7:16.

[3]徐叶惠,刘淑萍,周晔敏.1例中枢神经系统朗格汉斯组织细胞增生症患者的护理[J].浙江医学,2015,37(3):259-261.

[4]Seely JM,Salahudeen S,Sr.,Cadaval-Goncalves AT,et al.Pulmonary Langerhans cell histiocytosis:a comparative study of computed tomography in children and adults[J].J Thorac Imaging,2012,27(1):65-70.

[5]王全,夏雯,赵德育.单独肺受累的儿童肺郎格罕细胞组织细胞增生症一例报道并文献分析[J].中华儿科杂志,2012,50(2):146-150.

[6]Vassallo R,Ryu JH,Colby TV,et al.Pulmonary Langerhans'-cell histiocytosis[J].N EnglJ Med,2000,342(26):1969-1978.

[7]许霞,聂秀,熊文,等.160例成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症患者临床特征分析[J].中华血液学杂志,2015,36(2):135-139.

[8]朱里,黄长征,陈思远,等.朗格汉斯细胞组织细胞增生症皮肤损害临床分析[J].中国麻风皮肤病杂志,2008,24(10):787-791.

[9]葛荣,殷宪刚,刘创峰,等.成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症的临床病理学分析[J].中华医学杂志,2012,92(42):2995-2997.

[10]韩潇,周道斌,焦力,等.成人郎格罕斯细胞组织细胞增生症40例临床表现分析[J].中华血液学杂志,2010,31(10):699-701.

[11]Harmon CM,Brown N.Langerhans CellHistiocytosis:A Clinicopathologic Review and Molecular Pathogenetic Update[J].Arch P-atholLab Med,2015,139(10):1211-1214.

[12]Elia D,Torre O,Cassandro R,et al.Pulmonary Langerhans cell histiocytosis:a comprehensive analysis of 40 patients and literature review[J].Eur J Intern Med,2015,26(5):351-356.

[13]Shen J,Feng S.Bone Langerhans cell histiocytosis with pulmonary involvement in an adult non-smoker:Acase report and brief review of the literature[J].MolClin Oncol,2017,6(1):67-70.

[14]Gadner H,Minkov M,Grois N,et al.Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis[J].Blood,2013,121(25):5006-5014.

[15]Girschikofsky M,Arico M,Castillo D,et al.Management of adult patients with Langerhans cell histiocytosis:recommendations from an expert panelon behalf of Euro-Histio-Net[J].Orphanet J Rare Dis,2013,8:72.

[16]Roden AC,Yi ES.Pulmonary Langerhans Cell Histiocytosis:An Update From the Pathologists'Perspective[J].Arch PatholLab M-ed,2016,140(3):230-240.

[17]Satoh T,Smith A,Sarde A,et al.B-RAF mutant alleles associated with Langerhans cell histiocytosis,a granulomatous pediatric disease[J].PLoS One,2012,7(4):e33891.