噻二唑合成工艺的改进

李振 步雷

【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2018）03--01

前言

1，3，4-噻二唑是含有N、S杂原子的五元杂环化合物，具有多种生物活性。目前，1，3，4-噻二唑及其衍生物广泛用于生物、医药等领域，尤其在抗菌、抗肿瘤、抗癌等方面的研究已取得重大突破。由于1，3，4-噻二唑结构的特殊性以及优越的生物活性，对其进行研究有重要意义。

2 1 3 4 -噻二唑衍生物的合成方法

2.1 脱水环合法

脱水环合法是1，3，4-噻二唑类衍生物合成的最常见方法之一。反应通过亲核试剂进攻羰基碳原子，在合适的脱水剂条件下脱水成环，最后形成目标化合物。常见的有如下几种：

2.1.1 P2S5和Lawesson试剂 1，2-二酰肼类化合物在P2S5或者Lawesson试剂（LR）的催化下，可环合成1，3，4-噻二唑类衍生物。研究者以DMF、CHCl3、THF等作为反应溶剂，在P2S5或Lawesson试剂的作用下环合成1，3，4-噻二唑衍生物（式（1））。这种方法十分常见，但此类方法具有反应时间长、反应温度高、产率低、副产物多等缺点。

研究者也以P2S5或者LR作为硫代试剂以及脱水环合剂，在丙基磷酸酐（T3P）作用下直接将羧酸和酰肼反应生成1，3，4-噻二唑衍生物（式（2））。此方法步骤简单并提高了产率，反应会有少量（3%～5%）1，3，4-噁二唑副产物产生，通过重结晶和柱层析可有效提纯得到目标产物。

2.1.2 浓硫酸 浓硫酸作为一种高效的脱水剂，在1，3，4-噻二唑及其衍生物的合成中也占有重要地位。Wei等[6]和Kadi等[1]分别报道由二硫代氨基甲酸盐衍生物经浓硫酸脱水可环合成2-巯基-5-取代-1，3，4-噻二唑衍生物（式（3）），此方法反应条件比较苛刻，需要0～5℃下反应24h，通常产率只有17%～35%。

酰肼与CS2、二硫代氨基甲酸酯反应也可以得到1，3，4-噻二唑衍生物。利用酰肼类化合物和CS2在碱性条件下反应，随后在浓硫酸脱水作用下生成一系列2-巯基-1，3，4-噻二唑衍生物（式（4））。

利用酰肼类化合物与异硫氰酸酯类化合物反应生成中间体，然后经浓硫酸脱水环合合成了一系列1，3，4-噻二唑衍生物（式（5））。以上反应都需经过多步反应，操作繁琐，产率较低，且反应中采用浓硫酸作为脱水剂，反应条件苛刻。

2.1.3 磷酸化合物 磷酸类化合物也是一种常见的脱水试剂，与硫酸相比，磷酸的氧化性较弱，对带有还原性较强基团的底物更为适用。以磷酸为脱水试剂，将酰胺基硫脲衍生物脱水成环，形成1，3，4-噻二唑衍生物，通过选择多聚磷酸（PPA）作为脱水环合试剂，由酰胺基硫脲衍生物合成1，3，4-噻二唑衍生物。

2.1.4 三氯氧磷 利用環丙酰氯和氨基硫脲反应，在三氯氧磷催化下生成2-氨基-5-环丙基-1，3，4-噻二唑，再与取代的溴乙酰苯反应生成咪唑并[2，1-b]噻二唑衍生物。此类反应产率大多在60%～80%，但三氯氧磷毒性较强，对环境危害较大。通过使用三氯氧磷作为环化剂，以4-氨基-5-芳基-3-巯基-1，2，4-三氮唑为原料与取代的苯甲酸反应生成一系列三氮唑并噻二唑类衍生物。

2.2 直接环合法

通过选择合适的催化剂，反应底物可以直接环化成1，3，4-噻二唑衍生物。与脱水环合法相比，反应通常不涉及剧毒化合物的使用且原子利用率较高，但一些反应仍然具有严苛的条件要求。

2.2.1 异硫氰酸酯 以4-氨基-5-芳基-3-巯基-1，2，4-三氮唑为基本原料与苯异硫氰酸酯反应生成三氮唑并噻二唑类衍生物。异硫氰酸酯类化合物可以与肼反应生成联二硫脲类衍生物。利用联二硫脲类化合物和苯醌衍生物反应生成2，5位取代的1，3，4-噻二唑衍生物。联二硫脲类衍生物还可以通过分子内的亲核进攻环合成2，5位为-NHR取代的1，3，4-噻二唑衍生物。

2.2.2 硫代酰肼 通过硫代苯酰肼与苯甲醛或苯甲腈反应生成腙类中间体，进而环合成2，5-二苯基-1，3，4-噻二唑。此类噻二唑衍生物的合成，分别经过了硫代酰肼的去质子化、分子内的亲核进攻、脱去H2或NH3分子，最后生成2，5-二苯基-1，3，4-噻二唑。

2.2.3 硫代卡巴 肼硫代卡巴肼又称硫代甲酰二肼。以硫代卡巴肼为原料，在不同反应条件下与多种物质反应生成1，3，4-噻二唑衍生物。利用硫代卡巴肼和卤代的腙类化合物反应得到1，3，4-噻二唑衍生物。同样的反应条件下，与联卤代的腙类反应生成联1，3，4-噻二唑衍生物。

2.3 固相合成法

通过固相树脂，利用三甲基氯硅烷合成 1，3，4-噻二唑衍生物。该方法步骤简单，得到的产物易于分离且产率较高，合成过程绿色环保。以氯甲基树脂作为高分子载体，与二硫化碳和不同酰肼化合物于室温下生成二硫代氨基甲酸酯类衍生物， 再通过选择性脱水环化固相合 成 了 一 系 列 1， 3， 4-噻 二 唑 衍 生 物，并考察了不同脱水剂对环化反应的影响以及不同底物胺对生成 2-取代氨基-5-芳基 1，3，4-噻二唑衍生物的影响。

3 结语

近年来，1，3，4-噻二唑衍生物的合成方法及其生物活性已取得诸多进展。本文概述了1，3，4-噻二唑衍生物的多种合成方法，有些是常用的，但是大都存在一个或者多个缺点，如反应条件苛刻、环合时间较长、副产物较多、催化剂昂贵、底物使用范围较窄以及对环境不友好等。因此，积极寻找一种方便、绿色、高产的合成方法对于1，3，4-噻二唑衍生物的合成是十分必要的。

参考文献

[1]宋春雪，刘汉壮，朱凯歌，等.1，3，4-噻二唑衍生物的合成及抗腐蚀性能研究[J].润滑油，2016，31（5）：47-50.

[2]商永嘉，陆友梅，何勇，等.新型噻二唑类液晶的合成与研究[J].有机化学，2000，20（3）：372-376.