289例神经内分泌肿瘤临床分析

孟娟娟，巩平，代平，黄健，马晓平

(石河子大学医学院第一附属医院，新疆石河子832000)

神经内分泌肿瘤(NENs)是起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤，可发生于全身各个器官和组织，如食管、胃肠、胰腺、肺及支气管等，其中胃肠道神经内分泌肿瘤(GI-NENs)最为常见(占55%～70%)。肠道NEN的发病率为(2.5～5.0)/10万，直肠为主要发生部位，占整个GI-NENs的14%～29%[1,2]。根据肿瘤的形态学、增殖活性及分化程度，可分为神经内分泌瘤(NET)、神经内分泌癌(NEC)及混合型腺神经内分泌癌(MANEC)[3]，2010年WHO分类中认为NEN至少为潜在恶性[4]。它的特点是能够分泌与储存不同的肽类和神经胺[5]。近年来NENs发病率呈上升趋势，普遍认为可能与影像学、病理诊断学水平不断提高及消化内窥镜检查的普及和技术更新密切相关[6]。但由于缺乏较特异的临床表现及相关诊治经验，缺乏相关流行病学调查数据，使得NENs的诊疗进展受到一定限制。本研究回顾性分析了2010年1月～2017年6月石河子地区289例NENs患者的临床资料，总结该病的临床特点，以期对石河子地区NENs的预防及规范化诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2010年1月～2017年6月石河子地区两家三级医院经病理明确诊断为NENs的患者289例，病例资料完整，电话联系患者或其家属，了解患者既往诊治经过及患者目前生存状况。2010、2011、2012、2013、2014、2015、2016、2017年度NENs的检出率分别为0.05‰(10/21 159)、0.10‰(19/23 018)、0.20‰(34/23 379)、0.26‰(49/24 096)、0.20‰(38/25 720)、0.36‰(69/25 871)、0.26‰(49/28 101)、0.11‰(21/18 665)，各年度NENs检出率比较，P均>0.05。

1.2 资料收集与分析方法 收集患者的性别、年龄、病变部位、病理类型、诊断、治疗、预后等资料并进行分析。

2 结果

2.1 NENs性别与年龄分布 289例NENs患者中，男152例、女137例，男女比例为1.11∶1。患者年龄<30岁4例(1.38%)、30～39岁11例(3.81%)、40～49岁82例(28.37%)、50～59岁70例(24.22%)、60～69岁57例(19.72%)、70～79岁61例(21.11%)、≥80岁4例(1.38%)，各年龄段中以40～49岁及50～59岁患者最多，其次为70～79岁、60～69岁。女性患者平均年龄(54.6±9.8)岁，男性患者平均年龄(58.5±11.1)岁，男女患者年龄相比，P<0.05。

2.2 NENs病变部位 289例NENs病变部位以直肠最常见(115例，39.79%)，其后依次为肺(58例，20.07%)、胃(44例，15.23%)、甲状腺(19例，6.57%)、结肠(13例，4.49%)、食管(8例，2.77%)、乳腺(6例，2.08%)、胰腺(5例，1.73%)、腹膜(4例，1.38%)、十二指肠(4例，1.38%)，另外肝脏、胆囊、阑尾、膀胱各2例，肾上腺、宫颈、卵巢、眼部、头部各1例。其中，男性的多发部位为直肠(52例，17.99%)、肺(36例，12.46%)、胃(19例，6.57%)，女性的多发部位为直肠(63例，21.79%)、胃(25例，8.65%)、肺(22例，7.61%)，男女患者多发部位差异无统计学意义。

2.3 NENs病理类型 289例NENs患者中，病理类型为NET 161例(55.71%)、NEC 116例(40.14%)、MANEC 12例(4.15%)。NET患者中，男80例、女81例；NEC患者中，男62例、女54例；MANEC患者中，男9例、女3例。各病理类型男女比例差异无统计学意义。不同病理类型患者年龄段分布差异无统计学意义。见表1。

表1 不同病理类型患者年龄段分布(例)

2.4 NENs首发症状 NENs患者因肿瘤原发部位不同，首发症状表现不一。原发于消化道NENs患者常见症状为排便习惯改变(58例，50.43%)、便血(23例，20%)、腹痛(92例，80%)等。原发于肺部的NENs患者常见症状为咳嗽(45例，77.58%)、咯血(39例，70.91%)、胸闷(36例，65.45%)等。原发于肝脏、消化系统的NENs常表现为恶心、腹胀、食欲不振等。原发于眼部及头颈部的NENs表现为迅速增大的无痛性肿块。289例患者中，仅有5例出现了面部潮红、肠痉挛等类癌综合征临床表现。

2.5 NENs诊断情况 不同部位的原发肿瘤检查手段有所差别。消化系统的NENs常见检查手段为纤维电子胃肠镜、超声内镜、腹部彩超或腹部增强CT等；肺部NENs常用检查手段主要是肺部CT、支气管镜、胸部增强CT等。289例患者中，有19例(6.57%)行细针穿刺活组织检查，4例行PET-CT检查。确诊依靠病理检查。

2.6 NENs的治疗及预后 289例患者中，233例(80.62%)行手术治疗，31例(10.73%)接受化疗，23例(7.96%)行放疗，5例行靶向治疗，13例(4.49%)选择保守姑息对症治疗。化疗药物以铂类、紫杉醇、5-氟尿嘧啶等为主，也有患者接受过多个化疗方案。根治性手术的效果较好，放化疗效果优于保守治疗。随访5～80个月，36例(12.45%)死亡，死亡患者的原发肿瘤多位于胰腺、肝脏、腹膜和肺。由于NENs发病率较低且肿瘤具有高度异质性，不同原发部位肿瘤患者的不同治疗方案预后分析较为有限。

3 讨论

随着我国人口老龄化及人均寿命延长，老年患者恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势[7]。本研究中我们得出石河子地区2010～2017年度NENs患病人数呈增高趋势，这可能与环境、饮食、遗传等因素有关，也可能与内镜检查设备及技术的普及、更新有关。此外，人们生活水平提高，对本病的认识提高，也有助于提高NENs的检出率。

对于NENs目前国内缺乏较权威的大型流行病学调查数据[8]，但与国内其他地区的报道相比[9，10]，以石河子地区两家三级医院病理科共检查190 009例患者的标本，确诊为NENs的患者共289例，总检出率为1.52‰，与其他地区相比偏低[10]。比较2010～2017年度的检出率发现，NENs检出率呈逐年上升趋势，尤其以近年来增长明显，这与其他相关报道一致[11,12]。本研究中的289例患者平均发病年龄(56.7±10.7)岁，其中男性患者平均年龄(58.5±11.1)岁，略高于女性患者的平均年龄(54.6±9.8)岁。各年龄段中以40～49岁及50～59岁患者最多，其次为70～79岁、60～69岁，呈现中老年多发的倾向。

我们对NENs患者的发病部位进行分析发现，NENs以直肠最常见(39.79%)，其后依次为肺(20.07%)、胃(15.23%)等，这与国内依荷芭丽·迟等[13]的报道一致。Yzzici等[14]研究发现，尽管胃肠道NENs可能是一种预后良好的肿瘤，但某些网状细胞可能具有侵袭性特征，且患者长期存活率较低。因此，临床应注意NENs的早期筛查和防治。有学者[15]提出不同部位在性别分布上差异有统计学意义；本研究结果与之不同，这可能是因为NENs发病部位与环境、遗传、生活习惯、饮食、地域等有关，也可能是本研究样本量较少导致。

根据2010年WHO分类，将NENs的病理类型分为NET、NEC、MANEC。本研究中，NET 161例(55.71%)、NEC 116例(40.14%)，以MANEC病例数最少，这与Yucel等[16]的研究结果一致。我们发现各病理类型男女比例差异无统计学意义，且不同病理类型患者年龄段分布差异无统计学意义。但考虑本研究纳入病例数较少，地区范围限制，医疗水平差异，仍需大样本研究进一步分析。

不同原发部位的NENs临床首发症状有所差别。原发于消化道NENs患者常见症状为排便习惯改变(50.43%)、便血(20%)、腹痛(80%)等；原发于肺部的NENs患者常见症状为咳嗽(77.58%)、咯血(70.91%)、胸闷(65.45%)等；原发于肝脏、消化系统的NENs常表现为恶心、腹胀、食欲不振等；原发于眼部及头颈部的NENs表现为迅速增大的无痛性肿块。289例患者中，仅有5例出现了面部潮红、肠痉挛等类癌综合征临床表现。所以NENs临床表现并不典型。不同部位的原发肿瘤检查手段有所差别，但确诊仍需依靠病理检查。

NENs的治疗手段以手术为主，放化疗为辅，手术是惟一可能获得治愈的治疗手段。本研究中，80.62%的患者行手术治疗，10.73%接受化疗，7.96%行放疗，4.49%选择保守姑息对症治疗，仅5例患者采用靶向治疗，生存时间为15～42个月。有研究[17]报道NENs预后较差，需引起临床医师重视。本组患者随访中36例(12.45%)死亡，死亡患者的原发肿瘤多位于胰腺、肝脏、腹膜和肺。但由于NENs发病率较低且肿瘤具有高度异质性，不同原发部位肿瘤患者的不同治疗方案预后分析较为有限。研究[18]报道消化道NENs G1、G2、G3期患者的5年生存率分别为96%、65%、35%，发生远处转移患者的5年生存率<10%。也有研究[19，20]显示女性患者的预后优于男性患者，性别可能是影响患者预后的独立危险因素，这可能与女性性激素对免疫系统的作用有一定关系。

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