膀胱浆细胞样尿路上皮癌的临床病理特点

张绪美，张燕，陈敏

(潍坊医学院附属医院，山东潍坊261041)

系统肿瘤，于1991年由Sahin等[1]首先报道。该病以出现浆细胞样、淋巴细胞样细胞或横纹肌样细胞为特殊的组织学形态，WHO泌尿系统肿瘤分类将其列为浸润型尿路上皮癌的一个独特亚型[2]。因PUC病例罕见，组织学形态特殊，国内外文献少见报道，对此肿瘤的临床及病理特点认识不够。充分认识PUC的病理特征，对确诊、治疗及预后评估至关重要。现收集4例膀胱PUC患者的资料，并结合相关文献，对膀胱PUC的临床病理特点进行分析和总结。

1 资料与方法

1.1 研究对象 解放军总医院、潍坊医学院附属医院2005～2015年经病理检查确诊为膀胱PUC的患者4例，其中男3例、女1例，年龄52～83岁。临床表现均为肉眼血尿，病程10 d～3年。3例肿瘤位于膀胱侧壁，1例肿瘤位于膀胱三角区及双侧输尿管开口周围。3例行膀胱全切术，1例行膀胱部分切除术。4例均获得电话随访。2例术后行放化疗，因全身多发性转移于分别于术后5、6个月死亡；1例术后18 d肺部占位活检，病理检查示小细胞肺癌，未行放疗及化疗，术后随访5个月死亡，死因不明；1例术后随访20个月，未行放疗及化疗，目前均无局部复发及转移，继续追踪观察。

1.2 资料收集与分析方法 收集4例患者的病理检查资料及免疫组化检查[人表皮生长因子2(HER-2)、多聚体蛋白聚糖(CD138)、细胞角蛋白(CK)、白细胞共同抗原(LCA)、免疫球蛋白G(IgG)]结果。

2 结果

3例组织学形态基本相同：低倍镜下黏膜上皮脱失，固有膜和肌层内见肿瘤组织浸润；中倍镜下浸润的肿瘤细胞黏附性差，呈实性巢状、片状生长，间质疏松；高倍镜下肿瘤细胞大小中等、核偏位、胞质嗜酸性；常出现不同比例胞质空泡的细胞，核分裂象可见，类似印戒细胞，伴或不伴细胞内黏液，但无细胞外黏液出现。另1例镜下部分表现为肉瘤样变异型。3例肿瘤组织侵犯膀胱壁全层，1例侵犯深肌层。2例脉管内癌栓，3例淋巴结内见转移癌(图1A)。1例侵犯神经(图1B)，1例侵及左侧精囊腺，1例侵及双侧精囊腺。病理分期T4期3例，T2期1例。4例免疫组化检查结果显示肿瘤细胞CK、HER-2、IgG表达均为阳性，LCA表达均为阴性，3例CD138阳性。

注：A示PUC组织侵犯淋巴结；B示PUC组织侵犯神经。

图1PUC组织淋巴结及神经侵犯情况

3 讨论

泌尿系统最常见的恶性肿瘤是膀胱癌[3]，膀胱癌最常见的组织学类型是尿路上皮癌。尿路上皮癌具有显著的向不同方向分化的潜能，经典型与特殊形态尿路上皮癌以不同比例混合存在，某些变异亚型的存在与疾病高侵袭性、进展快、临床预后差密切相关[4]。不同的组织学变异亚型有不同的预后和(或)治疗方法，区别这些组织学变异亚型对于避免误诊和错误治疗至关重要[5]。

PUC是尿路系统上皮癌中较为罕见的变异类型，与经典型尿路上皮癌的菜花样外观不同，大体形态无一致性，可呈乳头状、息肉样、实性、溃疡性或弥漫浸润性生长。显微镜下具有特殊的组织病理形态，肿瘤内常出现不同比例胞质空泡的细胞，类似印戒细胞，伴或不伴细胞内黏液，但绝无细胞外黏液的出现。部分肿瘤细胞以印戒细胞为特征，以前称为印戒细胞癌或黏液亚型，但并无任何外渗的黏液。PUC有时可与经典型尿路上皮癌或其他变异亚型同时存在，但PUC是最有可能单独存在的一种亚型[2,6,7]。本文报道的4例膀胱PUC镜下组织学形态与文献报道一致。

免疫组化方面，本组4例膀胱PUC肿瘤细胞中CK、HER-2、IgG表达均为阳性，LCA表达均为阴性，3例CD138表达阳性。文献[8，9]报道，CD138在PUC中阳性表达率较高，并且PUC镜下肿瘤细胞形态为浆细胞样，很容易误诊为髓外浆细胞瘤，根据上皮性标志物(CK)、阳性淋巴造血标志物(LCA)阴性有助于鉴别。关于CD138在诊断PUC方面是否具有特异性，有文献报道[10]，正常尿路上皮及其他类型的尿路上皮癌中CD138均呈阳性，而CD138在PUC中的表达阳性率反而低于经典型尿路上皮癌及其他变异型，可见CD138并不是PUC的特异性诊断抗体，在诊断过程中需要联合其他标志物进行检测。另外PUC还需要与原发于膀胱的低分化神经内分泌癌(CD56、Syn阳性)、恶性黑色素瘤(S-100阳性)、横纹肌肉瘤(Desmin、MyoD-1阳性)及来源于胃肠道的转移性印戒细胞癌进行鉴别诊断(GATA-3阴性、CDX-2阳性)[11]。

IgG是免疫球蛋白的一种。近年来文献报道，IgG表达于乳腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌等恶性肿瘤细胞中[12]，在良性肿瘤及正常上皮中则处于低表达或不表达的状态[13]。IgG功能类似生长因子，具有促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡的作用。最新研究[14]显示，膀胱癌细胞自分泌免疫球蛋白可促进肿瘤细胞的增殖、转移，其高表达与恶性生物学行为和预后不良有关，通过小干扰RNA技术降低膀胱癌细胞系中IgG蛋白表达，可显著抑制肿瘤细胞增殖、转移和侵袭能力。IgG有望作为膀胱癌治疗的新靶点。本组4例肿瘤组织中IgG表达均为阳性。

HER-2基因是肿瘤发生、发展的重要生物学指标，目前HER-2在膀胱癌诊断和治疗中的应用有限，因为其在膀胱经典型尿路上皮癌中阳性表达率较低[15]。HER-2基因在PUC中的表达情况罕见报道。Kim等[16]发现HER-2蛋白在6例PUC中高表达，并通过原位杂交得到进一步证实。在本组PUC中，我们发现HER-2蛋白均呈阳性表达，与文献报道一致。因相关病例报道较少，我们推测膀胱PUC的高侵袭性生物学行为可能与其HER-2蛋白阳性表达有关，HER-2有望成为膀胱PUC靶向治疗的靶点。

以往PUC大多行经尿道肿瘤切除或膀胱根治性手术联合或不联合化疗，但是无论是手术还是化疗，随访患者病死率均很高。Hayashi等[17]认为全身化疗对PUC有效，他们报道的1例患者在诊断时出现脑转移，行脑转移瘤和膀胱肿瘤切除术后，辅以3个周期的化疗，患者术后96个月仍健在，无复发。但是Keck等[18]认为全膀胱切除术加辅助化疗对PUC是无效的。本组4例PUC患者术后3例短期内死亡(随访2～6个月)，1例存活20个月，可能与早期发现有关。

关于新辅助化疗对PUC的作用报道较少[19]。Hayashi等[17]报道了1例T4N0M0的患者，接受3次化疗后行膀胱全切术，达到病理完全缓解，完全无瘤生存9个月后死于其他原因。有学者[20]报道了1例男性患者，经膀胱镜局部切除肿瘤组织后病理诊断为PUC，后进行了4个周期的吉西他滨加顺铂的新辅助化疗，再给予根治性膀胱切除，病理检查未再查见肿瘤细胞，达到完全缓解(pT0)，且患者无瘤存活14个月，后继续随访。对于新辅助化疗治疗膀胱PUC的效果仍有待于大样本、长时间随访的研究进一步证实。

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