药物洗脱支架与裸金属支架在老年冠状动脉粥样硬化性心脏病患者中有效性和安全性的Meta分析

郑维金，黄　晶，郑小宇，熊 　波，廖晴瑶

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆 　400010)

冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)是危害人类生命健康的主要心血管疾病之一，具有较高致死率和致残率。随着人口老龄化，我国老年冠心病患者人数急剧增加[1]。经皮冠状动脉支架植入术是治疗冠心病的重要手段[2]。目前临床常用支架主要有药物洗脱支架(drug-eluting stents, DES)和裸金属支架(bare-metal stents, BMS)。研究[3]显示，DES的有效性和安全性优于BMS。但目前多数研究仅选择性纳入较年轻的冠心病患者，其结果在合并症多、病变复杂和出血风险高的老年患者中不具有代表性[4]，对后者在支架选择策略上尚存在争议[5]。本研究采用Meta分析比较老年冠心病患者采用DES与BMS的有效性和安全性。

1　资料与方法

1.1 文献检索检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网和万方数据库于2017年10月28日前发表的文献。英文检索词为“coronary artery disease”“acute coronary syndrome”“ angina pectoris”“myocardial infarction”“aged”“drug-eluting stent”“bare metal stent”；中文检索词为“冠心病”“急性冠状动脉综合征”“心绞痛”“老年”“药物洗脱支架”“金属裸支架”，检索策略为主题词加自由词。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：年龄≥65岁因冠心病接受冠状动脉支架植入者；比较DES和BMS的有效性和安全性；报告全因死亡(all-cause mortality, ACM)、心肌梗死(myocardial infarction, MI)、靶血管再次血运重建(target vessel revascularization, TVR)、心源性死亡(cardiac death, CD)、支架内血栓形成(stent thrombosis, ST)和出血中一项或多项结局事件数；研究设计分为随机对照研究(randomized controlled trial, RCT)和队列研究(cohort studies, CS)；随访时间≥12个月。排除标准：未能获取全文文献；重复数据分析；数据过少无法利用的文献。将纳入文献分为RCT组和CS组。

1.3 文献筛选及资料提取 由2名研究者分别根据纳入和排除标准独立筛选文献，并提取纳入研究数据，相互核对；意见不一致时经协商解决。提取资料包括第一作者、发表年、研究国家、研究设计类型、样本量、研究对象的基本特征和结局事件数。

结局事件包括主要结局和次要结局。主要结局为ACM和任何原因导致的MI，次要结局为TVR、CD、可疑或明确的ST和出血，事件定义参考美国学术研究联合会(Academic Research Consortium, ARC)推荐[6]，出血定义为出血学术研究联合会(Bleeding Academic Research Consortium, BARC)2～5型[7]。

1.4 研究质量评价对RCT采用Cochrane Library偏倚风险评估工具，CS采用Newcastle-Ottawa Scale文献质量评价量表。由2名研究者独立进行文献质量评价，存在分歧时经协商解决。

1.5 统计学分析采用Revman 5.3和Stata 12.0统计分析软件。以I2检验和Q检验评价各研究异质性，定义I2>50%或Q检验P<0.1为存在异质性；此时筛选异质性影响因素，改用随机效应模型，否则采用固定效应模型。合并所有研究数据作为整体效应量，按研究设计行RCT组和CS组分析。以相对危险度(relative risk， RR)及其95%置信区间(confidence interval， CI)作为合并效应量进行分析，采用漏斗图和Egger检验评价发表偏倚，通过逐个剔除纳入文献的方法进行敏感度分析，评价研究结果的稳定性。

2　结果

2.1 文献检索及筛选结果文献筛选流程见图1。

图1　文献筛选流程图

共获得文献3 160篇，经去除重复以及阅读题目、摘要和全文共排除文献3 143篇。最终纳入文献17篇[8-24]，包括2篇RCT、1篇RCT预设亚组分析和14篇CS。

2.2 纳入文献基本特征及质量评价纳入文献的基本特征见表1，包括DES植入患者5 782例和BMS植入患者5 031例。2篇[8-9]CS分析只描述了亚组年龄分组标准分别为≥65岁和≥75岁，未描述DES和BMS患者年龄。14篇[8-12,14-16,19-24]CS NOS评分均≥6分，最高评分8分，3篇[13,17-18]RCT质量评价均为低风险。

2.3 主要结局在整体、CS组和RCT组间ACM和MI均不存在异质性，故采用固定效应模型合并效应量。2篇[13,18]RCT和11篇[8-9,11-12,15-16,19-21,23-24]CS报道了ACM，DES植入患者ACM风险在整体[RR=0.71，95%CI(0.64，0.80)，P<0.001)]和CS组[RR=0.68，95%CI(0.60，0.77)，P<0.001]中均明显低于BMS植入患者，但在RCT组中差异无统计学意义[RR=0.92，95%CI(0.67，1.25)，P=0.59；图2A]。3篇[13,17-18]RCT和9篇[9-12,15-16,20,22,24]CS报道了MI，与BMS比较，DES在整体[RR=0.66,95%CI(0.53,0.81),P<0.001]、CS组[RR=0.60,95%CI(0.41,0.88),P=0.008]和RCT组[RR=0.68,95%CI(0.53,0.88),P=0.003]中均显著降低老年冠心病患者MI风险(图2B)。

表1 　纳入研究基本特征表及质量评价表

注：*：随机对照试验亚组分析；#:中位数(上下四分位数)；NR：未报道

图2　DES与BMS ACM(A)和MI(B)差异的森林图

图3　DES与BMS TVR(A)和CD(B)差异的森林图

图4　DES与BMS ST(A)和出血(B)差异的森林图

2.4 次要结局TVR、CD、ST及出血在整体、CS组和RCT组中间均不存在异质性，故采用固定效应模型合并效应量。3篇[13,17-18]RCT和12篇[9,11-12,14-16,19-24]CS报道了TVR，DES植入患者TVR风险在整体[RR=0.50,95%CI(0.43，0.59)，P<0.001]、CS组[RR=0.54，95%CI(0.45，0.65),P<0.001]和RCT组[RR=0.43,95%CI(0.32，0.57),P<0.001]中较BMS植入患者均显著降低(图3A)。3篇[13,17-18]RCT和8篇[8-9,11-12,15-16,20,22]CS报道了CD，DES植入患者CD风险在整体[RR=0.73,95%CI(0.60，0.90),P=0.003]和CS组[RR=0.72,95%CI(0.54，0.95),P=0.02]中明显低于BMS植入患者，但在RCT组中差异无统计学意义[RR=0.75,95%CI(0.56，1.01),P=0.06；图3B]。

2篇[17-18]RCT和8篇[9,11-12,14-16,20,24]CS报道了ST，DES植入患者ST风险在整体[RR=0.68,95%CI(0.48，0.95),P=0.02]和CS组[RR=0.59,95%CI(0.38，0.90),P=0.01]中较BMS植入患者均显著降低，但在RCT组中差异无统计学意义[RR=0.87,95%CI(0.49，1.54),P=0.63；图4A]；3篇[13,17-18]RCT和8篇[9,12,15,16,19-22]CS报道了出血，DES植入患者出血风险在整体[RR=1.00，95%CI(0.87，1.14),P=0.96]、CS组[RR=1.00,95%CI(0.84，1.18),P=0.97]和RCT组[RR=1.00,95%CI(0.80，1.23),P=0.97]中与BMS植入患者差异均无统计学意义(图4B)。

2.5 发表偏倚和敏感度分析Egger检验提示ACM(P=0.226)、MI(P=0.772)、TVR(P=0.278)、CD(P=0.911)、ST(P=0.118)和出血(P=0.234)均不存在发表偏移，各漏斗图显示两侧对称(图5)。敏感度分析结果显示ACM、MI、TVR、CD、ST和出血合并效应量均未发生明显变化，提示研究结果稳定。

3　讨论

经皮冠状动脉支架植入术中，支架类型、介入途径和病变评估工具的发展可进一步改善患者预后[3,25-26]。DES为新一代常用支架，植入后通过将支架表面聚合物涂层中的药物逐渐释放至血管壁组织而发挥抗感染、抗血管内皮细胞和平滑肌细胞过度增殖效应。相比BMS，DES可降低支架内再狭窄风险，但支架内血栓形成风险增加，需更长时间抗血小板治疗，因而可能增加出血风险[27]。老年冠心病患者具有血管功能减弱和出血风险高等特点，使评价DES的有效性和安全性存在分歧，各研究之间结果差异较大，且在支架选择策略上存在争议[5,13,15,18]。

本Meta分析发现，与BMS相比，DES可显著降低老年冠心病患者ACM、MI、TVR和CD风险，可能与DES抗感染和抗细胞过度增殖有关；DES植入患者ST风险较BMS植入患者降低，而出血风险差异无统计学意义，推测与老年患者本身凝血功能降低和高出血倾向、导致实际双联抗血小板治疗时间缩短或药物用量减少有关，需进一步研究证实。RCT组和CS组间的结果差异可能与纳入RCT较少和其研究设计不足以证实ACM等长期安全性终点有关[28]。Gao等[29]纳入7篇小样本文献的荟萃分析显示，与BMS相比，DES可显著降低老年冠心病患者MI和TVR风险，且不增加出血风险，与本研究结果相同；但该研究中ACM、CD和ST风险在2组间差异无统计学意义，可能与其纳入研究和患者数量较少有关。

本研究的不足：纳入RCT文献较少，随访时间期限不同；未纳入未报道具体结局事件数的研究；未纳入不能获取全文的文献，可能存在选择偏倚。

图5　评估发表偏倚的漏斗图　A.ACM; B.MI; C.TVR; D.CD; E.ST; F.出血

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