布地奈德福莫特罗联合苏黄止咳胶囊治疗咳嗽变异性哮喘64例临床研究

包 弘，肖 磊，马丽敏

（江苏省张家港市中医医院，江苏 张家港 215600）

咳嗽变异性哮喘（cough variantasthma，CVA）是由肥大细胞等多种细胞组分参与的慢性反应性疾病，以气道高反应性、变应原致敏和气道慢性炎症为主要特征[1]。刺激性干咳为主要症状，夜晚或清晨多发，无明显胸闷、气促、喘息等症状或体征，肺部一般无罗音，油烟、冷空气等变应原可加重咳嗽症状[2]。调查显示，我国慢性咳嗽的病因构成中CVA占14%～33%，女性患者多于男性，如不及时有效治疗，30% ～45%的患者会进展为典型哮喘[3]。目前临床多将激素吸入治疗作为一线治疗方案，还采用白三烯受体拮抗剂、支气管舒张剂等，均能有效阻止其进展为哮喘，缓解咳嗽症状，降低气道反应性及气道炎症[4]。中医认为，肺气虚则卫表不固，外邪易侵，正气亏虚无力去邪，邪易留伏[5]。苏黄止咳胶囊有固表益气、健脾补气、固本滋阴、化痰平喘功效，治疗CVA疗效较好[6]。本研究中探讨了布地奈德福莫特罗联合苏黄止咳胶囊治疗CVA的疗效及对嗜酸性粒细胞(EOS)、呼出气一氧化氮（FENO）的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合2015年中华医学会《咳嗽的诊断与治疗指南》[7]中CVA诊断标准，即咳嗽症状持续8周以上，伴有明显夜间咳嗽；支气管激发试验（＋）或呼气峰流速（PEF）平均变异率大于10%；吸入支气管扩张剂等抗喘治疗有效；符合《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]中CVA的诊断标准；患者与其家属均自愿参加并签署知情同意书。

排除标准：对研究用药过敏；伴面部畸形、鼻腔及神经肌肉严重疾病；合并严重的心律失常、心肌缺血等心脏疾病；合并严重的心脑血管、肝肾等器官或组织疾病；合并肺炎、肺气肿、肺结核等其他呼吸系统疾病；合并严重的血液、免疫、内分泌或神经系统疾病。

病例选择与分组：选取医院2015年10月至2017年8月收治的CVA患者128例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，各64例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n＝64）

1.2 方法

两组患者均给予常规护理及抗炎、复方甘草片（天津华津制药有限公司，国药准字H12021142，规格为每片含甘草流浸膏粉112.5 mg）止咳等处理。在此基础上，对照组每日吸入布地奈德福莫特罗干粉吸入剂（瑞典阿斯利康公司，进口药品注册证号H20090773，规格为每吸 160 μg /4.5 μg），1 吸 /次，2 次 /日。观察组在对照组治疗基础上加用苏黄止咳胶囊（扬子江药业集团北京海燕药业有限公司，国药准字Z20103075，规格为每粒 0.45 g），1.35 g/次，3 次 /日。两组患者均以 1 周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.3 观察指标及疗效判定标准

使用肺功能检测仪检测第1秒用力呼气容积（FEV1）、第 1秒用力呼气量占用力肺活量百分比（FEV1%）等肺功能指标；采用视觉模拟评分（VAS）法[8]评价咳嗽程度，0分表示程度最轻，10分表示程度最重且严重影响生活质量；根据患者的舌象、神情、痰、脉象及头晕头痛等表现对其进行中医证候评分[8]，＞7分表示证候诊断成立，7～14分为轻度，15～21分为中度，＞22分为重度。治疗前与治疗3周后制备痰标本，离心处理后取细胞沉渣检测EOS水平；同时使用FENO测定仪测定FENO水平，所有操作均严格按照产品说明书进行。记录两组患者的咳嗽症状消失时间，以及胃肠道不适、水电解质紊乱、头晕、头痛等不良反应。

参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]判定临床疗效。痊愈：咳嗽、咳痰等症状消失，中医证候积分较治疗前减少超过95%；显效：咳嗽、咳痰等症状基本消失，中医证候积分较治疗前减少70% ～95%；有效：咳嗽、咳痰等症状好转，中医证候积分较治疗前减少30% ～70%；无效：临床症状未见明显好转或加重，中医证候积分较治疗前减少不足30%。以前三者合计为总有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件分析。组间计数资料比较行 χ2检验；计量资料符合正态性、方差齐性时行 t检验，如不符合正态分布，则行Wilcoxon秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。治疗期间，观察组患者出现胃肠道症状3例，水电解质紊乱1例，头痛2例，头晕1例；对照组患者出现胃肠道症状4例，水电解质紊乱2例，头痛及头晕各1例。两组不良反应总发生率比较无明显差异（10.94% 比 12.50%，χ2＝ 0.076，P ＞ 0.05）。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n＝64]

表3 两组患者肺功能指标变化比较（，n＝64）

表3 两组患者肺功能指标变化比较（，n＝64）

FEV1（mL） FEV1（% ）组别观察组对照组t值P值治疗前1 814.71 ± 301.55 1 792.46 ± 304.97 0.117 0.902治疗后2 295.60 ± 312.65 1 901.28 ±315.84 6.103＜0.01治疗前54.02 ± 5.53 53.65 ±5.47 0.186 0.845治疗后80.13 ±6.40 62.34 ±6.05 13.855＜ 0.01

表4 两组患者咳嗽症状消失时间及相关评分比较（，n＝64）

表4 两组患者咳嗽症状消失时间及相关评分比较（，n＝64）

组别 咳嗽症状消失时间（d） 中医证候总积分（分） VAS评分（分）观察组对照组t值P值8.82 ± 1.56 13.79 ± 1.42 18.848＜ 0.01治疗前14.79 ± 4.31 15.03 ± 3.55 0.344 0.732治疗后5.36 ± 4.23 8.58 ± 4.31 4.266＜ 0.01治疗前6.24 ± 0.52 6.13 ± 0.49 1.232 0.220治疗后0.46 ± 0.33 1.16 ± 0.48 9.614＜ 0.01

表5 两组患者EOS及FENO表达水平比较（，n＝64）

表5 两组患者EOS及FENO表达水平比较（，n＝64）

组别EOS（% ） FENO（ × 10－9）观察组对照组t值P值治疗前14.72 ± 4.33 15.26 ± 4.92 0.659 0.511治疗后4.51 ± 1.64 9.57 ± 2.05 15.419＜ 0.01治疗前41.59 ± 4.72 42.16 ± 5.04 0.189 0.856治疗后11.63 ± 5.17 20.76 ± 6.26 8.996＜ 0.01

3 讨论

CVA的发病机制：气道慢性炎症，多种炎性因子及EOS等炎性细胞参与大、中气道的炎性反应，刺激机体产生咳嗽症状，而小气道无明显异常，故喘息、气促症状不明显[9]；气道高反应性，白三烯、组胺、肿瘤坏死因子（TNF）、免疫球蛋白（IgE）、白细胞介素 4（IL － 4）、白细胞介素 8（IL－8）等炎性因子通过破坏黏膜上皮完整性，促使其脱落、凋亡，致使上皮细胞神经纤维暴露在外环境中，不断刺激神经递质释放，导致神经源性炎症，降低咳嗽阈值，导致对咳嗽反射的化学或机械刺激的易感性增加，引起气道的高反应性[10]，同时炎性反应刺激一氧化氮合酶（NOS）高表达，导致FENO升高；变应原致敏，通常在尘螨、冷空气、真菌等外源性过敏原刺激下，由肥大细胞、淋巴细胞等多种细胞及其组分共同介导，促进组胺、缓激肽、EOS趋化因子等多种活性物质释放，造成支气管平滑肌痉挛收缩，增加黏膜分泌物，诱发水肿及痰栓，最终导致气道狭窄[11]。本研究结果显示，治疗后，观察组EOS及FENO水平明显降低，且显著低于对照组，表明苏黄止咳胶囊可有效抑制EOS活化、迁移，减少嗜酸性阳离子蛋白、白三烯等因子对气道上皮的损伤，从而减轻气道炎性反应，并可能通过降低NOS的表达来减少炎性细胞在上皮的浸润，从而降低FENO的水平，有效降低气道高反应，缓解气道痉挛，减少分泌物在上皮聚集，减轻咳嗽症状。

布地奈德福莫特罗可舒张支气管平滑肌，通过多种药效途径治疗CVA，是治疗气道慢性炎症的有效药物，但停药后症状往往反复，无法有效治愈，给患者及医务人员带来很大困扰[12]。中医认为，CVA属“风咳”“哮证”范畴，病机在于外感失治、邪气屯于肺，导致肺气失宣，表现为咽痒、干咳等阴虚肺燥的征象，故治疗应以疏风、宣肺为主[13]。苏黄止咳胶囊中炙麻黄、蝉蜕、地龙为君药，杏仁、款冬花为臣药，升降同施，能起到固表益气、健脾补气、固本滋阴、疏风通络、宣肺止咳、化痰平喘的作用[14]。本研究中，观察组患者总有效率明显高于对照组，且咳嗽症状消失时间明显短于对照组，治疗后FEV1和FEV1%均明显高于对照组，且中医证候总积分及VAS评分均明显低于对照组（P＜0.01），说明布地奈德福莫特罗联合苏黄止咳胶囊能有效缓解咳嗽症状，改善生活质量，缓解呼气性呼吸困难的症状，有效改善肺功能和气道高反应性。两组不良反应发生率无明显差异，说明布地奈德福莫特罗联合苏黄止咳胶囊安全性好。

综上所述，布地奈德福莫特罗联合苏黄止咳胶囊治疗CVA疗效显著，能明显改善患者EOS和FENO水平及肺功能，且治疗安全性较高，值得推广。

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