骨质疏松症的诊疗进展

姜涛，邵敏，黄永青，徐绍俊，陈庆真

骨质疏松症是一种低骨量、骨组织的微结构发生破坏，导致骨脆性增加以及易于发生骨折的全身性疾病[1]。疾病初期由于缺乏典型症状而常常被忽视，直到出现髋部、脊柱、肱骨近端、骨盆、前臂远端的脆性骨折才被证实[2-3]。在2015年，相关住院总花费达到178亿美元[4]，预测到2050年，在美国因脆性骨折导致的住院花费将超过250亿美元，骨质疏松症及其相关并发症的正确诊疗对提高生活质量及减轻医疗系统负担是非常必要的。

1 病理生理学

人的骨量约在30岁左右达到峰值，之后以稳定的速度丢失。峰值骨量主要由遗传因素决定，但是其他因素如营养、锻炼、疾病、药物都会影响峰值骨量。破骨细胞的骨吸收作用与成骨细胞的骨形成作用处于动态平衡，当骨吸收超过骨形成时，则会出现骨质疏松症的病理改变[5]。激素和生长因子都能调控骨骼的生理功能：雌激素和睾酮能够抑制骨吸收；核因子kB受体活化因子配体（RANKL）通过与破骨细胞表面的受体RANK相结合，促进破骨前体细胞向破骨细胞分化，导致骨吸收；组织蛋白酶K由破骨细胞分泌，可导致骨基质和骨矿物的崩解；甲状旁腺激素通过调节钙平衡能直接促进骨形成[6]。

2 病因学

原发性骨质疏松症往往与年龄、性激素的缺乏有关。老年性骨质疏松症主要是骨小梁的持续破坏所致；绝经后骨质疏松症（PMOP）主要是由绝经后体内雌激素骤减，导致骨丢失；在男性，年老后由于性激素结合球蛋白不断地灭活睾酮和雌激素，也将导致BMD的下降[7]。继发性骨质疏松症通常由一些特定的疾病或者药物引发，机理往往涉及到钙、性激素、维生素D的失衡[5]，例如，有研究发现库欣综合征通过产生过多的糖皮质激素导致骨丢失[8]；除此之外，许多炎症性疾病如类风湿性关节炎等需要长期服用糖皮质激素，这些都将导致继发性骨质疏松症。因此，糖皮质激素被认为是与药物相关性骨质疏松症有关的最常见药物[9]。此外，继发性骨质疏松症的病因可能因性别而有所差异，对于男性而言，过量饮酒、糖皮质激素的应用、性腺机能减退是最常见的原因；而女性最常见的原因就是高钙尿症、钙吸收不良、甲状旁腺功能亢进、维生素D缺乏、甲亢、库欣病和低钙尿性高钙血症，而钙代谢紊乱和甲旁亢占据了继发性原因的78%[10]。

3 筛查和诊断

一般来说，推荐对于所有50岁以上且有骨折史的人群，均应接受骨密度筛查[11]。美国预防医学工作组推荐对于“所有65岁以上的妇女”、“所有与65岁以上健康白种人妇女具有等同或更高骨折风险且不具有其他附加风险的年轻妇女”都应该进行骨密度筛查；美国内分泌协会（ACE）推荐对于“所有70岁以上的男性”、“所有50～69岁且具有其他继发性骨质疏松症额外风险的男性”均应进行骨密度筛查[12]。

目前，骨质疏松症诊断的金标准依然是骨密度检查[13]。美国国家骨质疏松症基金会（NOF）推荐在骨质疏松的初始治疗后要监测骨密度1～2年，在此之后每两年监测一次；Gourlay、Berry等[14-15]则认为至少每四年要监测一次骨密度；另外一种比较方便的诊断工具是由英国谢菲尔德大学研制的骨折风险预测工具（FRAX），它将年龄、种族、酒精使用、性别、体质量指数、吸烟史、个人或父母的骨折史、糖皮质激素使用、继发性骨质疏松症、类风湿性关节炎和股骨颈骨密度等诸多因素考虑在内，并能预测未来10年内髋部骨折和其他骨质疏松性骨折的发生率[11]，该工具可以与其他工具联合应用，以确定接受治疗的人群。

4 相关指南和建议

2016年AACE/ACE针对PMOP的指南：对于没有脆性骨折病史或存在中度骨折风险的人群，阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸或狄诺塞麦适合作为首选，而伊班膦酸钠和雷洛昔芬可作为备选；对于存在脆性骨折病史或提示高度骨折风险的人群，狄诺塞麦、特立帕肽、唑来膦酸可作为首选，阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠可作为备选；对于不能口服的人群，可酌情使用狄诺塞麦、特立帕肽、唑来膦酸；不推荐在PMOP的防治过程中联合用药，因为相关证据的可靠性有限，且会导致费用及药物副作用的增加[11]。

2010年NAMS针对PMOP的指南：应确认绝经后妇女的骨折风险、控制饮食和改变生活方式来减少可控危险因素、对于满足治疗指征者启用药物治疗；在药物方面，对于相对年轻的PMOP患者或低骨密度者可以考虑使用雷诺昔芬，因为它在预防骨量流失的同时还能减小椎体骨折的风险；此外，对于高骨折风险人群推荐使用特立帕肽；不推荐将降钙素作为一线选择，但是绝经5年以上的妇女可以酌情应用[6]。

2012年ACE针对男性骨质疏松症指南：指南提出尽管阿仑膦酸钠更受患者青睐，但对于存在近期髋部骨折的男性患者，唑来膦酸更加合适；对于存在消化道疾患者可选择非口服疗法；对于骨折风险高的男性推荐使用特立帕肽；此外，对于髋部骨折风险相对较高的人群推荐将利塞膦酸钠作为备选[12]。

2017年ACR针对GIOP的指南：对于糖皮质激素诱发的骨质疏松症（Glucocorticoid Induced Osteoporosis，GIOP），应该根据年龄、骨折风险、糖皮质激素药物使用的剂量及疗程长短对每个患者进行分层。对于长期接受糖皮质激素治疗的患者，应该在最初对其骨折风险进行评估，而且每隔一年要重新评估。40岁以上的男性、绝经后妇女、30岁以上的成人，这3类人在接受高剂量糖皮质激素治疗的同时要抗骨质疏松治疗，在药物选择上，双膦酸盐类药物要优于特立帕肽、狄诺塞麦、雷洛昔芬[9]。

2017年ACP指南：对于女性患者，阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸、特立帕肽的使用疗程建议持续5年；对于65岁以上同时合并高骨折风险的女性骨质疏松患者，治疗策略应该个体化；治疗前评估患者偏好、骨折风险分布、治疗花费等因素，以确定抗骨质疏松治疗是否必要；对于男性骨质疏松的患者，药物治疗推荐使用双膦酸盐，但并未提示哪一种双膦酸盐更具优势。

5 非药物管理

骨质疏松症的非药物管理包括钙剂和维生素D的摄入、负重练习、戒烟、限酒、避免过量饮用咖啡因饮品、跌倒预防技巧等[16]。美国医学会（IOM）推荐每日饮食钙的摄入量：50～70岁的男性为1 000 mg，51岁以上女性和71岁以上男性为1 200 mg。目前，有关钙和肾结石发生风险的关系存在争论，区分膳食钙和钙剂的影响是很重要的，从钙剂中摄取过多的钙可能会导致肾结石，然而从饮食中摄取充足的钙却能够预防肾结石的发生，因此，应该优先考虑从膳食中摄取钙以满足机体对钙的需求。另外一个争论性的话题就是钙的摄取与心血管不良事件的关系，一篇由美国心血管疾病预防协会和美国国家骨质疏松基金会联合发表的Meta分析认为，从饮食或钙剂中摄取的钙只要不超过IOM规定的上限，就不会导致心血管不良事件，也不会对成人的健康产生不利影响[17-18]。维生素D对钙的吸收及骨骼的健康有重要意义，IOM推荐51～70岁的人群每日应该补充维生素D600 IU，70岁以上的人群则每日补充800 IU。尽管有证据表明维生素D能够降低骨折的风险，但是最近的研究却表明每月摄入高剂量的维生素D可能会增加跌倒的风险[19]。

6 药物治疗

药物治疗的目标是降低骨折风险。治疗方法应该个体化，根据患者的性别、骨折风险程度、额外风险因素等来综合考虑。AACE/ACE建议药物治疗的指征是：①患者骨量减少或低骨量且存在髋部或脊柱的脆性骨折史；②患者腰椎、股骨颈、全髋、桡骨远端1/3的T-score≤-2.5；③-1＞T-score＞-2.5，且经FRAX工具预测未来10年内骨质疏松性骨折的发生率大于20%，或者髋部骨折发生率大于3%。

6.1 双膦酸盐类 AACE/ACE、ACR、NAMS推荐将双膦酸盐（伊班膦酸钠除外）作为PMOP、男性骨质疏松、GIOP防治的一线用药，但不建议将伊班膦酸钠作为一线用药，因为缺乏髋部骨折及非椎体骨折相关证据[20]。由于该类药物的半衰期比较长，因此，一般采取间歇用药。双膦酸盐通过肾脏排出体外，因此，双膦酸盐应避免在肌酐清除率在推荐值以下的人群内使用。口服双膦酸盐应该注意在早餐前30分钟用一杯水空腹服用，（伊班膦酸钠时间应延长至60分钟），服药后患者应该保持30分钟以上的直立位以提高药物的可利用度和避免食道的刺激性反应。注射剂型的常见不良反应是发热、肌肉酸痛，可通过预先服用对乙酰氨基酚来处理。值得注意的是，有研究报道双膦酸盐类药物可能导致一种罕见的并发症：下颌骨坏死，定义为下颌面区坏死骨的出现且在8周内不能被治愈[21]。下颌骨坏死见于接受过侵入性牙科手术如拔牙术的患者同时长期接受双膦酸盐治疗的病例，在所有的双膦酸盐类药物中，唑来膦酸发生下颌骨坏死风险相对较高[22]。与双膦酸盐相关的另外一种罕见的并发症是非典型股骨骨折（atypical femur fractures，AFFs），美国食品药品管理局（FDA）认为非典型性股骨骨折的发生可能与长期应用双膦酸盐类药物有关，因此，确定双膦酸盐类药物的疗程和药物假期很重要，双膦酸盐能在骨中积聚并在停止用药后数月或数年内继续释放[2-3]，对于中、低度骨折风险的人群，在口服双膦酸盐3～5年后或者连续3年静脉注射唑来膦酸后可以考虑中断用药。而对于骨折风险高的人群，在口服双膦酸盐6～10年后或者连续6年静脉注射唑来膦酸后可以考虑中断用药，这类人群在中断期间可以考虑使用特立帕肽或者雷诺昔芬，但中断期的长短尚未确定，不过当患者出现骨折、骨密度降低、骨转换标志物升高等情况时，医生就应该考虑再次启动治疗了。值得注意的是在阿仑膦酸钠的中断期间要注意评估骨密度及骨转换标志物水平[24]，此外，决定重新启动抗骨质疏松治疗的时机应该由临床医生根据患者的具体情况个体化制定。

6.2 狄诺塞麦 狄诺塞麦是第一个用来治疗骨质疏松的生物制剂，狄诺塞麦被FDA批准用于治疗PMOP及因前列腺癌接受ADT治疗的男性骨质疏松患者[25-26]，AACE/ACE推荐将狄诺塞麦作为高骨折风险人群及不能接受口服治疗人群的一线选择。研究表明：狄诺塞麦能显著减少髋部、椎体和非椎体骨折的风险；狄诺塞麦耐受性良好，已被报道的不良反应包括过敏、严重的感染、皮肤反应事件、骨骼肌疼痛、高胆固醇血症，狄诺塞麦可能导致低钙血症，因此在治疗之前要纠正血钙水平。很少见到关于狄诺塞麦引发下颌骨坏死和非典型股骨骨折的报导。严重的肾脏功能损害时（肌酐清除率小于30 ml/min），使用狄诺塞麦会有很大的风险导致低钙血症。狄诺塞麦对于1～3期慢性肾脏病（CKD）的患者是安全的，但是不建议用于5期CKD或接受透析治疗的患者。

6.3 选择性雌激素受体调节剂及激素疗法 雷诺昔芬作为一种选择性雌激素受体调节剂在雌激素途径中发挥双重的作用，即激动和拮抗作用。AACE/ACE建议：对于需要降低脊柱骨折风险的患者，可以适当的考虑将雷诺昔芬作为首选药物。由于其对乳腺组织存在着选择性的雌激素拮抗作用，因此更适用于存在乳腺癌风险且存在椎体高骨折风险的患者。此外，在双膦酸盐治疗的中断期，对于高骨折风险人群可考虑雷诺昔芬[11]。有关雷诺昔芬不良事件的报道包括：阴道出血、潮热、高甘油三酯血症、静脉血栓栓塞症、心血管疾病。因此，对于静脉血栓栓塞症病史、绝经前、怀孕或准备怀孕、正在哺乳的患者，禁用雷诺昔芬。

Duavee是一种由巴多昔芬和共轭雌激素组成的药物，2013年被FDA批准,用于骨质疏松症的预防。巴多昔芬作为一种选择性雌激素受体调节剂，可以降低子宫内膜增生症的风险。由于缺乏具体的骨折相关数据，Duavee对PMOP的具体疗效尚不明确，不过可以明确的是相对于安慰剂，Duavee能够显著降低骨转换标志物的水平[27-28]。值得注意的是，Duavee和其他含有雌激素的药物一样，存在黑框警告、注意事项和禁忌证。

美国FDA仅将激素疗法作为绝经后妇女预防骨质疏松的一种方法，而且只有在其他非激素疗法不适用的情况下才考虑选择性运用。妇女健康提倡协会的研究表明，经过“雌激素联合孕激素”治疗后，患者的骨折率显著下降，但同时也可能导致心血管不良事件、脑卒中、静脉血栓栓塞症、乳腺癌等[29]。因此，由于弊大于利，临床上不再将激素替代疗法作为绝经后骨质疏松症的一线治疗方法。

ACE推荐将睾酮疗法应用于男性骨质疏松症患者，对于那些存在抗骨质疏松治疗禁忌证的、睾酮水平在200 ng/dl以下的、高骨折风险临界值的且睾酮水平在200 ng/dl以下同时存在雄激素或性腺功能低下的人群可以考虑使用睾酮疗法。

6.4 降钙素 降钙素是一种人工合成的蛋白多肽。降钙素被FDA批准用于绝经5年以上妇女的骨质疏松症治疗。一项历时5年的随机、双盲、安慰剂对照性研究证实每日使用200 IU的降钙素可以使新发椎体骨折风险下降38%，但是同双膦酸盐和狄诺塞麦相比，降钙素缺乏非椎体骨折方面的数据，因此不能将降钙素作为抗骨质疏松的一线用药[30]。由于存在降钙素严重过敏反应的报道，因此在使用之前应该做皮试。2013年，一份来自FDA的长期上市后调研提示降钙素的使用会伴随轻度的肿瘤发生率上升，因此，建议对降钙素疗法及其他抗骨质疏松疗法做有效对比和评估。

6.5 甲状旁腺激素类似物 特立帕肽是一种重组人甲状旁腺激素1～34片段类似物，是第一个促骨形成的药物，通过间歇的、小剂量注射来刺激成骨细胞的功能最终促进成骨[31]。AACE/ACE推荐将特立帕肽用于存在脆性骨折史或高骨折风险或不适用于口服疗法的人群，同时对于高骨折风险的人群，也推荐将特立帕肽作为双膦酸盐中断期的一种选择。Neer等人[31]研究不同剂量下特立帕肽对PMOP的疗效，研究显示特立帕肽能够显著降低新发椎体骨折和非椎体骨折风险，同时增加椎体、股骨颈、全身骨密度。Saag等人进行了一项对比特立帕肽和阿仑膦酸钠治疗GIOP疗效的随机、双盲的研究，结果显示在提高脊柱及髋部骨密度、降低新发椎体骨折事件上，特立帕肽更具优势；而对于非椎体骨折，二者没有显著性差别[32]。FDA推荐的剂量为20 mcg，用法为腹部或者大腿皮下注射。由于动物实验报道长期高剂量应用特立帕肽导致大鼠骨肉瘤的不良事件，其疗程限定为2年。要提出的是，一个7年的期间分析并没有在骨肉瘤和特立帕肽之间找到因果关系[33]。特立帕肽禁用于下列情况：Paget禁用病、原因不明的碱性磷酸酶升高、骨骼放射治疗史、原发性或转移性骨恶性肿瘤、高钙血症如原发性甲状旁腺功能亢进症等。

阿巴洛肽是第二个重组人甲状旁腺激素1～34片段类似物，于2017年4月被FDA批准上市用于治疗PMOP。一个3期临床试验提示阿巴洛肽在18月内使得新发椎体骨折的发生率降低了86%，同时使得非椎体骨折的风险下降了43%[34]。阿巴洛肽作为一种注射剂，其推荐剂量为每天80 mcg，用法是皮下注射，注射部位选择脐周。值得注意的是，阿巴洛肽和特立帕肽一样，由于其导致实验大鼠骨肉瘤的不良事件，限制其疗程为2年。当然，阿巴洛肽相对于特立帕肽更加实惠，同样的用药周期，阿巴洛肽的费用大概是特立帕肽的一半左右。阿巴洛肽有一定的风险会导致直立性低血压、高钙血症、尿结石。因此，对于那些存在高钙血症病史或者原发性甲状旁腺亢进的患者不适用，其最常见的不良反应包括：头晕、恶心、头痛、心悸、疲劳、上腹部疼痛等等。

6.6 新兴疗法及临床试验阶段药物 罗莫索珠单抗是骨硬化蛋白的单克隆抗体，在骨组织内，骨硬化蛋白由破骨细胞分泌，通过抑制成骨细胞的增殖和功能而抑制骨形成。一项双盲的研究认为相对于安慰剂，罗莫索珠单抗能使新发椎体骨折的风险降低73%，罗莫索珠单抗分别使腰椎、全髋、股骨颈的骨密度增加了13.3%，6.9%和5.9%[35]，但其相对于阿仑膦酸钠有着更高的心血管不良事件发生率，2017年7月，FDA拒绝批准将罗莫索珠单抗用于临床骨质疏松症的治疗，其他正处于临床试验的骨硬化蛋白单克隆抗体制剂则包括布洛索珠单抗和BPS804[36]。

奥当卡替是一种选择性组织蛋白酶K抑制剂，组织蛋白酶K是一种由破骨细胞分泌的蛋白酶，可以降解骨基质和胶原，但是2016年，默克公司终止了奥当替卡的研究，因为它存在更高的脑卒中风险。

拉索昔芬是第三代选择性雌激素受体调节剂，研究认为0.5 mg剂量的拉索昔芬分别使椎体骨折和非椎体骨折的相对危险度下降了42%和24%。研究者们还发现拉索昔芬同时降低了乳腺癌、冠心病、脑卒中的发生率[37]。拉索昔芬在欧洲已经被批准上市用于骨质疏松症的治疗，在美国批准上市则还需要一段时间[38]。

7 成本-效益分析

骨质疏松症的治疗方法众多，但治疗方式的金标准尚未达成共识。因此，在保证疗效的前提下，治疗方式的成本-效果分析显得尤为重要。Tosteson等人对美国PMOP治疗的成本-效果做出了评估，认为利塞膦酸钠表现最突出：对于65岁以上且存在先前骨折病史的人群，每个质量调整生命年获得的增量成本-效果比（ICER）为22 068美元，每个髋部骨折避免的增量成本-效果比为45 868美元；相比较之下，阿仑膦酸钠每个质量调整生命年获得的成本-效果比为362 945美元。尽管药物治疗相比无治疗花费更多，但对于75岁且存在骨折病史的妇女，利塞膦酸钠与无治疗相比更加节约了成本；来自Parthan等[39]人的马尔可夫模型比较了口服双膦酸盐和狄诺塞麦，结果发狄诺塞麦有着更经济的增量成本效果比，亚组分析中，狄诺塞麦比所有的双膦酸盐有更好的ICER；Liu等[40]人的微观模型中，将严重骨质疏松妇女作为研究对象，对特立帕肽和阿仑膦酸钠进行对比，他们的研究分为3组：阿仑膦酸钠组（5年）、特立帕肽（2年）、序贯疗法（2年的特立帕肽接着使用5年的阿仑膦酸钠），研究结果认为相对于单独使用特立帕肽，5年的阿仑膦酸钠疗法及序贯疗法有更好的ICER；Silverman等[41]人的研究针对美国的老年男性骨质疏松症患者，其研究结果认为相对于双膦酸盐和特立帕肽，狄诺塞麦更加经济，且认为狄诺塞麦组的人群髋部10年骨折率最低。

随着人口老龄化的加剧，骨质疏松症为全世界所关注，平均每年引起890万例骨折[42]，为医疗系统带来沉重的负担。因此，根据年龄、性别、其他风险因素等对人群进行合理的筛查是有重要意义的。就药物管理而言，双膦酸盐依然是骨质疏松症治疗的一线用药，但是要关注其长期使用所带来的不良事件；各种具备全新机制的药物有望在不远的将来开发上市。虽然适当的骨密度筛查和药物治疗是很重要的，但是值得提醒的是：骨质疏松症是可以预防的，可以通过合理饮食、改善生活方式、预防跌倒等来预防骨质疏松症的发生。